DNA分子間不是固定的——它們會不斷拆分和結(jié)合來形成新的形態(tài)。Davide Michieletto解釋了如何利用DNA這一特點來制造出新一代“拓撲活性”材料。

不是我不明白，這世界變化快！直到幾年前我都沒想過DNA還可以買賣。作為一個物理學(xué)家，我自詡熟知DNA——“生命分子”：它們攜帶的遺傳信息使得復(fù)雜的生命體，比如你和我，得以構(gòu)建出來。但令我驚訝的是，現(xiàn)在的生物技術(shù)公司可以從病毒中提純DNA，然后將濃縮DNA溶液郵寄給你。事實上，你完全可以在網(wǎng)上訂購DNA，正如我現(xiàn)在做的。只不過讓我意想不到的事還在后面。

當DNA溶液送到我在愛丁堡的實驗室，它們裝在試管里，每毫升水中約有半毫克DNA。我急于用它們做實驗，但當我試圖用吸管取出部分溶液，它們卻并沒有順暢地流到塑料吸管中。相反，它們很粘稠，很難用吸管吸出。我立刻沖到實驗室同事面前，急切宣布我的驚人“發(fā)現(xiàn)”。他們卻像看傻瓜一樣看著我，仿佛在說DNA溶液當然是非常粘稠的。

我其實應(yīng)該想到的。DNA雖然常被視作一種神奇的材料，可本質(zhì)上它就是由4種不同的單體形成的長鏈雙螺旋聚合物：四種核苷酸單體A、T、G、C通過堿基配對原則堆疊在一起。就像其他高分子濃溶液一樣，DNA分子鏈會糾纏在一起。事實上它們團縮得非常厲害，在一個人類細胞里，長達 2 m 的DNA分子團縮成約 10 μm 大小。這就好像把 20 km 長的頭發(fā)絲放入手機大小的盒子里。

但如果DNA分子一直死纏著不放，那么大自然就會有大問題。比如染色體——包含數(shù)百萬堿基對的DNA長鏈——就很難被持續(xù)的讀取和復(fù)制。如果真是那樣，細胞就不能制造蛋白質(zhì)，也不能繁殖了。好在進化自有奇跡，大自然能夠“設(shè)計”出某些特殊蛋白質(zhì)以改變DNA的形狀(或“拓撲”)，從而解除DNA間的糾纏，順利解決了這個難題。

如果不借助外物，一條典型的人類染色體要花500年左右的時間才能解開糾纏。但在某些特定蛋白質(zhì)的幫助下，DNA分子可以通過暫時斷開而后又重新接起來大大加快解糾纏的過程。這些蛋白質(zhì)對生物細胞的運作起著至關(guān)重要的作用——那也是為什么我從網(wǎng)上買的DNA那么粘稠：溶液里沒有蛋白質(zhì)幫助它們完成解糾纏。

不幸的是，在某些癌細胞里卻有著過量的這類蛋白質(zhì)。它們能非常有效地幫助DNA完成解糾纏，導(dǎo)致癌細胞以驚人的速度繁殖。事實上，一類非常有效的抗癌藥就是能夠抑制“拓撲異構(gòu)酶Ⅱ”蛋白質(zhì)的解糾纏功能。但此類藥也有不良的副作用，要知道拓撲異構(gòu)酶蛋白質(zhì)的解糾纏功能對正常細胞來說也是必不可少的。

但如果我說DNA改變自身結(jié)構(gòu)的能力就有點兒像肥皂，你會相信嗎？將DNA和肥皂聯(lián)系起來確實有點令人吃驚。但將高分子物理和分子生物學(xué)的知識聯(lián)系起來，可以利用肥皂的特點來精巧地設(shè)計制作出拓撲結(jié)構(gòu)隨時間而變的DNA柔性材料。通過微調(diào)它們的拓撲結(jié)構(gòu)，我們就能夠以不同尋常的方式來控制材料的物理性質(zhì)。

一個蟲子的故事

為了理解DNA和肥皂之間的關(guān)聯(lián)，需要指出的是肥皂和洗發(fā)劑都是由“雙親分子”組成的。雙親分子的一部分親水，而另一部分疏水。這些分子在水中不能單獨存在，而是形成更大的聚集體結(jié)構(gòu)，被稱為“膠束”。當溶液濃度比較低時，雙親分子的聚集體通常呈球狀。但在高濃度時，這些分子聚集成長條形蠕蟲狀膠束，疏水部分被包在內(nèi)側(cè)(圖1(a))。

圖1 肥皂、洗發(fā)劑和蠕蟲型膠束。

(a)肥皂和洗發(fā)劑都由雙親分子組成，包含親水部分(紅色)和疏水部分(藍色)。這些雙親分子聚集成長管型的“蠕蟲狀膠束”。管間的糾纏使得這些物質(zhì)顯示出黏性；

(b)這些蠕蟲狀膠束可以解糾纏，就像糾纏在一起的聚合物長鏈能夠通過滑移而分開。對聚合物而言，這一過程被模型化成分子在假想的管道中的滑移，就像蛇的爬行，而假想的管道體現(xiàn)了空間約束效應(yīng)；

(c)蠕蟲狀的膠束可以通過重新連接(左圖)、斷裂(下圖)和融合(右圖)改變它們的結(jié)構(gòu)。這些行為在主鏈上隨機發(fā)生，屬于熱平衡且可逆過程

從納米尺度到微米尺度，這些大小不等、細長的多分子聚集體在高濃度時顯現(xiàn)出奇怪的行為。特別是，對于DNA，它們糾纏在一起，增加了溶液內(nèi)部的摩擦力，導(dǎo)致其很難改變形狀。但實際上，也正是蠕蟲狀膠束間的糾纏給肥皂、洗發(fā)液、臉霜或發(fā)膠帶來令人愉悅的、光滑的手感，給洗澡淋浴帶來舒適感。

正如聚合物一樣，這些蠕蟲狀膠束通過鏈的滑移可以解糾纏(圖1(b))。但它們也有其他的選擇。那是因為蠕蟲狀的膠束在不斷的變形：它們和周邊的鏈斷開、融合、又重新連接。最終，不會有兩個完全相同的膠束存在(圖1(c))。這種不斷變化的特點完美詮釋了希臘哲學(xué)家赫拉克利特“萬物皆流(panta rhei)”的思想(作為研究流動的科學(xué)，“流變學(xué)(rheology)”一詞即出于此)。實際上，膠束可以被看作為準活性物質(zhì)，這得益于它們能夠改變自身的結(jié)構(gòu)或拓撲性。

動態(tài)結(jié)構(gòu)變化和傳統(tǒng)弛豫間的相互耦合導(dǎo)致了非同尋常的流動性質(zhì)。比如在外加剪切力時，肥皂的黏度下降得非常快。實際上，這種黏度的突然降低正好解釋了為什么乳液、洗發(fā)劑以及乳膏能夠很容易從細小的管口被擠出，盡管它們本身還是具有非常大黏性的。

斷裂和重新連接

正如肥皂內(nèi)的蠕蟲膠束一樣，DNA分子也總是經(jīng)歷著鍵的斷裂和重新連接，從而整個分子鏈展現(xiàn)出新的拓撲結(jié)構(gòu)(圖2)。但有一個顯著的不同：DNA需要保持基因序列，否則細胞就會病變或死亡。對于肥皂而言，膠束內(nèi)的單體沒有特定的序列，因此它們可以以任何順序重新連接。而大自然要求蛋白質(zhì)對DNA拓撲結(jié)構(gòu)操控的同時需要將DNA的序列信息完好無損地保留下來。

圖2 DNA中的拓撲形變。

正如肥皂中的蠕蟲狀膠束一樣，DNA 鏈也可以經(jīng)歷各種的拓撲形變，盡管需要蛋白質(zhì)的參與。這里展示了鏈的分離和重新連接(重組酶蛋白，綠色)；分離和重新交叉(拓撲異構(gòu)酶蛋白，黃 色)；融合(連接酶蛋白，青色)和斷裂(限制內(nèi)切酶，紫 色)等過程。前兩個過程對于相同的蛋白質(zhì)是可逆的，其他過程不可逆

這對如何進行DNA拓撲結(jié)構(gòu)的改變有著根本性的影響。不同于一般的蠕蟲狀膠束，它們可以隨時隨地進行拓撲結(jié)構(gòu)的改變。DNA只能在對的位置和對的時間里發(fā)生拓撲結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變(正如生物學(xué)家所言，它們必須受到“規(guī)范”)。隨之，一個令人興奮的想法在我腦中醞釀：在接下來的5年里，我將努力嘗試人工再現(xiàn)，創(chuàng)造出新一代材料。

比如說要斷開DNA，你就需要“限制性內(nèi)切酶”，它能夠?qū)δ骋惶囟ㄐ蛄械腄NA進行切割。同時，拓撲異構(gòu)酶蛋白質(zhì)必須精確地定位到染色體的某些特定位置，那些位置上會聚集更多的糾纏態(tài)和機械應(yīng)力。類似的，當兩段DNA重新連接重新結(jié)合時——例如，當父母的遺傳物質(zhì)在配子(卵子和精子細胞前體)中重組時——這一過程在空間和時間上都受到嚴格的控制，避免細胞染色體畸變的發(fā)生。就像是DNA在蛋白質(zhì)的調(diào)控下如同智能蠕蟲狀膠束一般。

說來也許你都不信，但事實就是美國微生物學(xué)家漢密爾頓·史密斯在20世紀70年代首次發(fā)現(xiàn)限制性內(nèi)切酶時，他沒有采用任何花哨的生物技術(shù)，僅僅是進行了精確的黏度測量。從病毒中提取DNA，并將其混入到細菌內(nèi)部，他觀察到DNA溶液的黏度隨時間降低；流動變快的溶液就意味著DNA在細菌內(nèi)部被一種酶切斷了。史密斯因此獲得了1978年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，而這都是基于一個簡單而極具物理洞察力的黏度測量實驗，想想就令人心生敬畏。

DNA和納米技術(shù)

絕對不止我一人看到DNA具有充當先進聚合物材料的潛力，而不僅僅是充當遺傳物質(zhì)。在過去的20年里，研究者們已經(jīng)開發(fā)了很多新的DNA材料，例如水凝膠和納米支架。這些材料能夠利用DNA特殊的信息編碼功能實現(xiàn)骨頭、器官、皮膚和細胞的再生長。最近，“DNA折紙”技術(shù)被發(fā)展起來，DNA鏈上的遺傳信息被存儲到DNA的三維結(jié)構(gòu)中(圖3(a))。實際上，我們甚至可以看到DNA做成的納米機器人或納米機器了。

圖3 用 DNA 創(chuàng)造新結(jié)構(gòu)。

(a)DNA折紙是指將單條DNA通過搭建“腳手架”的方式(左邊)折疊成復(fù)雜的二維或三維結(jié)構(gòu)(如笑臉結(jié)構(gòu)，右邊)的藝術(shù)。過程中會用到數(shù)百個“訂書針”，它們都是些短的DNA單鏈片段，能夠和DNA“腳手架”上的片段進行特定的配對(中間)；(b)由DNA和限制性內(nèi)切酶制成的智能響應(yīng)型凝膠；(c)由環(huán)形DNA連接而成的“奧運凝膠”。可以通過DNA質(zhì)粒(環(huán)形DNA)在拓撲異構(gòu)酶作用下的自組裝來獲得

讓我對這一領(lǐng)域興奮不已的是，蛋白質(zhì)可以及時改變DNA的拓撲結(jié)構(gòu)，這就使得DNA溶液可以充當新型“拓撲活性”材料，響應(yīng)外界刺激。這些溶液和納米材料會利用DNA的信息存儲能力形成復(fù)雜的3D結(jié)構(gòu)或雜化支架結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)具有特殊蛋白賦予的響應(yīng)性、可塑性和精確性(圖3(b))。例如，加入限制性內(nèi)切酶能夠在特定的序列處將DNA切斷，這樣就可以在不再需要DNA支架的時候?qū)⑵浣到狻＿@一點非常有用！當DNA支架被用來幫助患者體內(nèi)骨頭再生時，一旦骨頭再生完成，DNA支架就可以被降解。

同時，將拓撲異構(gòu)酶加入到一堆DNA質(zhì)粒(環(huán)狀DNA)就能產(chǎn)生凝膠，環(huán)形DNA交聯(lián)成像奧運五環(huán)一樣的結(jié)構(gòu)(圖3(c))。盡管在實驗室里經(jīng)過了數(shù)十年的努力，也沒有合成這些“奧運凝膠”結(jié)構(gòu)，但大自然在數(shù)百萬年前就能那么做了。

事實上，我驚奇地發(fā)現(xiàn)，一種名叫錐蟲的單細胞生物把它們的存在和奧運凝膠聯(lián)系了起來。特別是，它們的部分基因呈現(xiàn)的就是巨網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。這些網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)里每一個DNA微環(huán)連接著周邊其他3個微環(huán)，形成的結(jié)構(gòu)看起來就像是中世紀的鏈甲片。更令人著迷的是，這種拓撲結(jié)構(gòu)可以進行不斷拆分，也可以由組成單元按照正確的方式來組裝形成。

尋根究底的跨學(xué)科研究

除了對科學(xué)本身的興趣之外，研究生物結(jié)構(gòu)也幫助我們設(shè)計新一代自組裝拓撲材料。這些復(fù)雜的基于DNA的材料具有非常好的應(yīng)用前景。不過為了取得更多的進展，我們需要跨學(xué)科的團隊，包括物理學(xué)家、化學(xué)家和生物學(xué)家的通力合作。更重要的是，他們的研究工作還尋根究底，去探索一些未知的基本規(guī)律，而不僅僅是試圖解決工業(yè)上遇到的某些特定技術(shù)問題。

這方面一個成功的事例就是，在英國創(chuàng)立了由物理學(xué)家湯姆?麥克利舍負責(zé)的“生命網(wǎng)絡(luò)的物理”，可看出這一領(lǐng)域的研究已經(jīng)受到英國研究委員會的重視。盡管剛剛起步，我希望它將受到穩(wěn)定的、長期的、多學(xué)科領(lǐng)域的支持。英國物理研究所的生物物理課題組創(chuàng)刊了“Physics World”，它也在鼓勵更多的課題組在軟物質(zhì)和生物物理的交叉領(lǐng)域里加強多學(xué)科的合作方面發(fā)揮重要作用。

然而，我們?nèi)匀恍枰喔哔|(zhì)量刊物能夠意識到這類跨學(xué)科研究的重要性，跨越傳統(tǒng)學(xué)科界線的研究非常重要。這一個令人激動的領(lǐng)域，不管在哪里開展研究，它都會讓人們每天都能學(xué)到新的東西。我希望，在未來的10到20年里，科學(xué)工作者們在開始他們的職業(yè)生涯時，不再感到只能被迫在某一特定領(lǐng)域開展研究，或是只能選擇理論或?qū)嶒灐Ｏ喾吹兀瑹o論他們的科研背景是什么，如果他們能夠做一些滿足自己科研好奇心的研究，那將是非常棒的！如果他們能夠那么做的話，誰又能想到接下來我們會發(fā)現(xiàn)什么呢？

編輯：jq