01 引言

由于細菌多重耐藥性的不斷發展，抗菌治療逐漸進入了后抗生素時代。為此而開發多樣化的新型精準抗菌手段是應對不斷進化的致病菌威脅的一個重要手段。但令人遺憾的是，目前所報道的諸多抗菌診療材料在侵襲有害細菌的同時，對哺乳動物活細胞也具有不可忽略的細胞侵染性，這不僅降低了疾病診斷的可靠性，也帶來潛在的生物安全危害和臨床不確定性。因此，在保持高效抗菌能力的同時，降低甚至消除抗菌診療材料對哺乳動物活細胞的侵染性是實現高效、精準、安全抗菌的一項基礎而艱巨的任務。

02 成果簡介

該工作設計合成了一種具有聚集誘導發光（AIE）性質的陽離子氧化膦哚衍生物，同時通過烷基鏈工程精細調控分子的疏水性，進而影響分子的生物親和性偏好和生物毒性。經烷基鏈工程優化，該工作獲得了一種針對革蘭氏陽性菌的理想抗菌診療材料（PyBu-PIO），實現了安全、高效的非細胞侵染性的精準抗菌診療。PyBu-PIO對活細胞不存在明顯的侵染性和細胞毒性，而在細胞膜結構遭破壞的死細胞中則表現出明亮的熒光，說明完整的細胞膜結構是阻止PyBu-PIO侵染活細胞的關鍵條件；同時PyBu-PIO可以特異性與表面富集負電荷的革蘭氏陽性菌（包括多重耐藥株）結合，作用于細菌表面結構并抑制其生長，而對革蘭氏陰性菌幾乎沒有影響。將PyBu-PIO應用于多重耐藥的金黃色葡萄球菌感染的小鼠皮膚創面模型中，成功地實現了特異性熒光成像，同時有效促進了傷口的愈合。

圖1. 文章思路示意圖

03 圖文導讀

在理論計算方面，該工作以PyBu-PIO為例，分別在單分子氣態和聚集狀態對其進行理論模擬，以討論其AIE機理。無論在單分子氣態和聚集狀態下，PyBu-PIO在S1優化構型下的最高占據分子軌道（HOMO）主要分布在氧化膦哚α位的三苯胺上，而最低未占據分子軌道（LUMO）則分布在氧化膦哚及其β位的吡啶上，呈現明顯的給受體電荷分離，說明PyBu-PIO的光物理性質是由分子間電荷轉移（ICT）決定。根據電荷分離情況可以發現，氧化膦哚與三苯胺之間的扭轉角（α角）可以影響電子給受體部分的電荷分離情況。可以發現，聚集狀態下的α角（36.5o）明顯小于單分子氣態下的α角（46.8o），這將削弱聚集狀態下的電荷分離程度，有利于加快輻射躍遷過程。相應地，經MOMAP軟件計算得到的PyBu-PIO在單分子氣態和聚集狀態下的kr分別為5.9×105 s-1和3.1×107 s-1，說明了聚集狀態下PyBu-PIO的輻射躍遷過程得到增強。此外，通過對PyBu-PIO的S0和S1優化構型進行對比，可以發現，PyBu-PIO在單分子氣態下S0和S1優化構型具有較大的形變，RMSD為0.629 ?，Ere為3136 cm-1；而聚集狀態下只發生了較小的變化，RMSD值較小，為0.012 ?，Er值較低，為2344 cm-1。通過投影至振動頻率的Ere可以發現，相比于單分子氣態，PyBu-PIO聚集狀態下的低頻模式顯著減少，且與旋轉運動相關的二面角Ere比例顯著下降，說明PyBu-PIO的分子內旋轉運動在聚集狀態下受到了周圍分子的限制。相應地，經MOMAP軟件計算得到的PyBu-PIO在單分子氣態和聚集狀態下的kIC分別為5.1×1011 s-1和2.3×109 s-1，說明了聚集狀態下PyBu-PIO的內轉換過程得到有效的抑制，也就是說，來自周圍分子的空間位阻限制了PyBu-PIO在聚集狀態下的激發態弛豫，阻礙了相應的內轉換過程造成的非輻射能量消耗。總的來說，PyBu-PIO符合經典的分子內運動受限（RIM）機制，聚集狀態下，分子的輻射躍遷增強、非輻射躍遷減弱，從而表現出典型的AIE性質。以上理論計算部分由鴻之微提供計算機時支持，同時使用了鴻之微自有軟件MOMAP完成。

圖2. 理論計算結果

04 小結

這項工作該工作成果通過分子設計和烷基鏈工程展示了一個成功的案例，并且開發了一種高效、精準、安全的無活細胞侵染性的抗菌診療材料，同時強調了在抗菌診療材料設計中，應將分子對哺乳動物活細胞的侵染性看為一項重要評價指標并予以考量，為推動抗菌診療材料領域的發展提供了重要的啟示。