作者：Helen Berney and J.J. O'Riordan

血液凝固是一個復雜、動態的生理過程，通過該過程形成凝塊以結束受傷部位的出血。在心臟搭橋手術期間，血液被轉移到心肺機，該機器維持心肺功能。該機器由灌注師操作，其作用包括監測適當的參數，以確保患者得到有效的抗凝劑治療以避免血栓。為此，在手術期間給予肝素（一種抗凝藥物），然后快速逆轉以防止出血過多。1為了保持凝血和出血之間的微妙平衡，在手術期間每30至60分鐘監測一次患者的凝血時間，并在手術后監測幾次，直到恢復正常的凝血時間。2目前，從患者靜脈注射管線采集的血液樣本在床邊進行測試，測量的凝血時間值用于調整抗凝治療。

ADI公司是生物醫學診斷研究所（BDI）的合作伙伴，3a 科學、工程和技術中心，由愛爾蘭科學基金會資助。4BDI是一家多學科研究機構，專注于開發下一代生物醫學診斷設備。根據BDI集成計劃之一，ADI公司正在與都柏林城市大學合作5以及一家全球專業制藥和藥物輸送公司，為在重癥監護環境中接受治療的患者開發凝血監測設備。該系統將提供有關患者凝血狀態的快速、自動化信息，從而改善患者安全、工作流程和決策支持，從而改善患者治療效果。

凝血的電測量

體內的血液凝固受到許多細胞和其他活性成分的調節。凝血級聯描述了血液的成分以及它們如何參與凝塊形成過程。隨著級聯反應被激活，血液從非凝血狀態發展到凝血狀態，導致分子電荷狀態和有效電荷遷移率的變化。級聯的最后步驟涉及兩種成分，凝血酶和纖維蛋白原。凝血酶通過切割纖維蛋白原起作用，形成纖維蛋白絲 - 自發聚集。凝血時間的終點被定義為纖維蛋白凝塊形成的時間。6,7

通過監測凝血血液樣本的全局阻抗，可以測量與凝塊形成相關的電導率變化。為了評估儀器性能，根據數據確定的凝血時間與凝血時間的“金標準”臨床測量相關。

使用AD5933進行阻抗測量

AD59338完全集成的單芯片阻抗分析儀（圖1）是一款高精度阻抗轉換器系統，將板載頻率發生器與12位、1 MSPS模數轉換器（ADC）相結合。頻率發生器以已知頻率向外部復阻抗提供激勵電壓。響應信號（電流）由板載ADC采樣，分立傅里葉變換（DFT）由板載DSP引擎處理。DFT算法在每個輸出頻率處返回實數（R）和虛數（I）數據字。使用這些元件，可以輕松計算沿掃描的每個頻率點阻抗的幅度和相對相位。

圖1.阻抗測量系統功能框圖。

AD5933的框圖展示了阻抗測量系統的完整集成。本地數字處理可以計算被測電路的復阻抗。系統需要初始校準：用精密電阻代替要測量的阻抗;并為后續測量計算比例因子。AD5933可以測量100 Ω至10 MΩ之間的阻抗值，對于1 kHz至100 kHz的激勵頻率，系統精度為0.5%。

血液凝固與阻抗變化的相關性早已在文獻中得到證實。9,10,11,12,13然而，最近集成電路復阻抗測量裝置的出現意味著血液凝固時間測量儀器可以小型化。這在節能、便攜性和最終儀器占地面積方面具有顯著優勢，這是重癥監護環境中的一個關鍵考慮因素。

AD5933等單電源器件通常將信號擺幅集中在固定的直流偏置值周圍。在大多數阻抗測量中，這不是一個重要的考慮因素，但是高于特定閾值的直流電壓會導致與電極接觸的水性導電介質中發生電化學過程，從而改變樣品。為了防止在當前項目中使用AD5933進行血液樣本測量時發生這種電解，電壓激勵和電流測量使用圖2所示的信號調理電路進行交流耦合。

圖2.AD5933，帶輸出信號調理功能。

凝血測量系統

血液樣本輸送和測量儀器之間的接口至關重要。在這種情況下，設計了一個特定的微流體通道，用于將血液樣本輸送到AD5933儀表電路（圖3）。微流體裝置由三層組成。底層包括兩個絲網印刷電極，它們連接到AD5933電路的輸入/輸出端口引腳。頂部微成型聚合物通道由兩個通過微通道連接的儲液罐組成。調節凝血反應的化學試劑可以包含在該微通道內或中心鍵合層上。頂部和底部通道使用壓敏粘合劑（PSA）粘合。應用于一個儲液器的血液樣本充滿微通道。這通過絲網印刷電極接觸，絲網印刷電極又與AD5933電路接口。

圖3.阻抗測量系統的示意圖，其聚合物微通道包含待測血液樣本。它允許樣品與調節凝血事件的特定試劑相互作用，并在樣品和AD5933儀器之間創建接口。

測量的阻抗響應

圖4比較了凝血和非凝血血液樣本的阻抗響應曲線。圖中的箭頭表示建立樣品凝血時間的點。

圖4.非凝血（黑色）和凝血（紅色）血液樣本的阻抗曲線比較。

圖5的阻抗響應顯示了凝血時間隨著血液樣本中肝素濃度的增加而增加。箭頭表示不同樣品的凝血時間。

圖5.用于增加凝血時間的阻抗曲線比較：最短（藍色）到最長（黑色）。

使用上述系統測量許多臨床相關獻血者樣本的凝血時間，并且這些時間與使用臨床金標準測量系統對樣本供體樣本進行的測量相關（圖6）。

圖6.使用AD5933測量系統測量的提取凝血時間與臨床金標準凝血時間測量的相關性，每個樣品n = 6。

結論

AD5933單芯片阻抗分析儀已成功應用于凝血過程中的血阻抗變化測量。與現有的商用解決方案相比，它為最終用戶提供了靈活性、功率和尺寸優勢。將這種集成電路技術與其他介質中的新技術相結合，如微流體和樣品處理，為未來的醫療器械研發提供了強大的平臺。

審核編輯：郭婷