近日，常州大學藥學院招秀伯教授與蔡志強教授聯合團隊運用微流控技術開發了一種近紅外光響應的脂質體納米藥物遞送平臺，為抗腫瘤藥物的靶向遞送和大規模工業化生產提供了一種新的策略。

該研究成果發表于國際期刊《Nanoscale》，招秀伯教授與蔡志強教授為共同通訊，常州大學藥學院研究生金毅為第一作者。

安絲菌素P-3（Anamitocin P-3，AP-3）是一種具有高細胞毒性的疏水抗腫瘤藥物，對多種癌細胞系具有較強的抗腫瘤活性。

在真核細胞中，AP-3作用于β-微管蛋白在間期和有絲分裂期間抑制微管組裝和染色體分離，導致細胞凋亡。然而，AP-3的水溶性差，給藥困難。

將AP-3包裹進脂質體的磷脂雙分子層中可以有效提高其藥物濃度，減輕其對正常組織的毒性，并能使藥物更容易在腫瘤部位聚集。

盡管脂質體制劑具有巨大的潛力，但制造過程中重復性差、穩定性差等問題阻礙了許多有前途的脂質體配方從實驗室轉化為大規模工業化的生產。

招秀伯教授先前開發了一種新型微流控技術，該技術可以精確控制脂質體、納米顆粒的性質（例如尺寸、多分散性和包封率），并顯著提高了生產速度。

該研究使用該微流控技術制備了包裹安絲菌素P-3的光響應熱敏脂質體并用于乳腺癌治療。

圖1 微流控技術制備安絲菌素P-3光響應脂質體的過程與應用

該納米遞送體系的制備過程簡單來說是將含有AP-3與磷脂的有機溶液以及ICG水溶液按一定的流速分別同時注入微流控芯片的兩個入口，在芯片內部組裝成脂質體。

該微流控技術能連續生產尺寸均一的納米顆粒，單個芯片最大生產速度可以達到320 mL/min，通過多個芯片并聯可以實現大規模生產。

生產出來的脂質體具有較高的包封率、合理的粒徑與較小的多分散性指數（0.05）、較好的穩定性，并且體外光熱效果顯著（如圖2所示）。

圖2 脂質體的形態學表征以及體外光熱實驗

該納米遞送平臺相比起游離藥物，更易被細胞所攝取。細胞與AP-3脂質體孵育后未見β-微管蛋白聚集。

免疫印跡實驗發現AP-3影響Akt與Wnt信號通路中的蛋白表達，包裹進脂質體并沒有改變其作用靶點（如圖3所示）。

圖3 體外細胞攝取效果的驗證以及作用機制的探索

此外，該納米遞送平臺具有略高于體溫的相變溫度，在正常體溫下藥物釋放緩慢，進入細胞后毒性很小，通過近紅外激光照射后，ICG響應并產生熱量使局部溫度升高從而增強了脂質膜的流動性，大量藥物透膜釋放殺傷癌細胞（如圖4所示）。

圖4 作用于細胞后細胞形態的研究

動物實驗表明，AP-3光響應脂質體更易在實體腫瘤中富集，具有良好的光熱效應（如圖5所示），并顯著減少了游離的AP-3對肝、脾、肺等主要器官的毒性，增強了對靶部位腫瘤細胞的殺傷效果（如圖6所示）。

圖5 動物體內光熱效應以及體內分布的研究

圖6 在動物腫瘤模型中的抗腫瘤效果以及組織學結果

雖然安絲菌素具有優異的抗癌效果，但目前市場上的安絲菌素藥物較少。安絲菌素脂質體還未見報道。其衍生物被用作抗體藥物偶聯物赫塞萊（Kadcyla）的“彈頭”部分。

而該研究設計了“遙控炸彈”，ICG作為內部的“火藥”通過近紅外光觸發，使光敏脂質體解體，釋放AP-3藥物。兩種藥物遞送體系旨在減少藥物的副作用并增強藥效。

該工作使用簡單安全的材料，首次將AP-3藥物負載到脂質體中，并使用紅外光觸發藥物釋放，具有良好的生物相容性和安全性。

動物實驗顯示其具有優異的體內抗腫瘤效果。運用微流控技術能夠大批量生產尺寸均一，包封率高的AP-3脂質體，使其不僅僅局限于實驗室的研究，在未來更具有產業化和臨床應用前景。





審核編輯：劉清