分子組裝是在分子以上層次創(chuàng)造新物質(zhì)、產(chǎn)生新功能的重要手段. 提升分子組裝過程的可控性和組裝體功能性是該領(lǐng)域的核心目標(biāo), 但由于研究復(fù)雜分子組裝體系的手段和理論的匱乏, 迄今絕大部分研究只能限于了解組裝過程始末的“黑箱”模式, 這成為該領(lǐng)域的發(fā)展瓶頸之一. 廈門大學(xué)田中群院士等人圍繞分子到亞細(xì)胞層次的分子組裝體系及其理論方法與模型, 嘗試將物質(zhì)、能量與信息作為度量分子組裝研究復(fù)雜性的三個維度, 從簡單到復(fù)雜地逐級剖析探討分子組裝的理論研究現(xiàn)狀、機(jī)遇和突破口. 首先, 在物質(zhì)維度上揭示分子組裝過程呈現(xiàn)多路徑、多階段和多尺度等復(fù)雜性; 進(jìn)而在物質(zhì)基礎(chǔ)上引入能量維度, 闡明熵驅(qū)動或熵焓互補(bǔ)現(xiàn)象普遍存在于分子組裝體系中, 并探討遠(yuǎn)離平衡態(tài)的分子組裝體系如何產(chǎn)生時空有序的功能耗散結(jié)構(gòu); 繼而在物質(zhì)與能量基礎(chǔ)上引入信息維度, 探討分子組裝信息網(wǎng)絡(luò)中的正、負(fù)反饋協(xié)同, 以及如何促使系統(tǒng)涌現(xiàn)出復(fù)雜的生理功能. 為了突破分子組裝理論研究的瓶頸, 似乎亟需建立更大的框架. 從物質(zhì)、能量和信息的三個維度協(xié)同研究, 有望系統(tǒng)深入認(rèn)知組裝規(guī)律, 進(jìn)而建立新理論, 發(fā)展高效精準(zhǔn)的調(diào)控手段, 提升分子組裝體系的復(fù)雜性和功能性, 并可能為生命科學(xué)和軟物質(zhì)科學(xué)提供新視角和新方法.

物質(zhì)科學(xué)是以認(rèn)知自然物質(zhì)結(jié)構(gòu)和相互作用規(guī)律, 進(jìn)而以創(chuàng)造新物質(zhì)和產(chǎn)生新功能為主要目標(biāo)的科學(xué), 而化學(xué)合成和分子組裝是兩種最重要的手段 (圖1a). 化學(xué)合成歷經(jīng)兩世紀(jì), 著重于共價鍵的操控, 已發(fā)展出成熟的合成方法學(xué), 在分子層次創(chuàng)制新型化合物, 極大拓展了化學(xué)合成的邊界, 豐富了人類的物質(zhì)生活. 但是, 基于共價合成的材料在復(fù)雜性和功能性等各方面仍無法滿足當(dāng)今日益增長的物質(zhì)需求. 分子組裝(molecular assembly)則在分子層次以上, 基于范德華力、氫鍵和靜電相互作用等非共價鍵作用 (以下簡稱非鍵作用), 提供一種創(chuàng)制分子機(jī)器、智能器件和自愈合材料等功能材料和仿生材料的有效途徑, 也為從分子相互作用角度理解復(fù)雜的生命現(xiàn)象提供指導(dǎo)方法. 因而在物質(zhì)科學(xué)中, 分子組裝與化學(xué)合成二者相互交融, 協(xié)同發(fā)展.

相較于成熟的合成化學(xué)研究 (圖1b), 分子組裝研究起步較晚, 發(fā)展尚不成熟. “分子組裝” 的基礎(chǔ)和概念雛形最早可追溯至范德華力(1873年)和“鎖–鑰”模型(1894年) 的提出, 隨后氫鍵、鹵鍵和親疏水作用等非鍵作用的發(fā)現(xiàn), 極大豐富了非共價作用的類型, 然而當(dāng)時這些觀測結(jié)果是獨(dú)立分散和局域的, 缺少對分子組裝領(lǐng)域整體性的歸納與認(rèn)知, 因而限制了該領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展. 1960年代, Charles Pedersen、Jean-Marie Lehn和Donald Cram相繼合成一系列具有離子選擇性識別的大環(huán)分子, 如冠醚、穴醚等, 并因此榮膺1987年諾貝爾化學(xué)獎. 在此基礎(chǔ)上, Lehn于1988年延伸了分子識別的概念, 正式定義超分子化學(xué)為“chemistry beyond the molecule”,指出“超分子化學(xué)是分子層次以上, 研究多種分子通過非共價相互作用形成有序功能聚集體的化學(xué)”. 1980年代, 化學(xué)家發(fā)現(xiàn)一系列有機(jī)硫分子可在金表面自發(fā)形成有序的單層膜結(jié)構(gòu). 1991年, Whitesides等基于此類現(xiàn)象, 提出分子自組裝 (molecular self-assembly) 概念, 即分子在平衡態(tài)下, 通過非共價作用自發(fā)形成穩(wěn)定、規(guī)則聚集體的過程. 此外, 一系列新概念 (如“非共價合成”和“自適應(yīng)”等) 的提出與碰撞, 也促使分子組裝領(lǐng)域蓬勃發(fā)展.

圖1 (a) 化學(xué)合成與分子組裝分別在物質(zhì)科學(xué)中的作用和定位. (b) 二者相互交融且協(xié)同發(fā)展的化學(xué)合成與分子組裝的發(fā)展簡史.

分子組裝的概念雖然提出較晚, 但分子組裝現(xiàn)象廣泛存在于生命體中, 如DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)的多級結(jié)構(gòu)和磷脂雙分子層等, 并成為復(fù)雜、精妙的生命體功能的基石. 而人工分子組裝領(lǐng)域在化學(xué)家的努力下和自然界的啟發(fā)下, 歷經(jīng)三十余年, 在各方面取得長足的發(fā)展: 在結(jié)構(gòu)復(fù)雜性方面, 大量具有精妙拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的組裝體被制備, 如分子紐結(jié)、共價–非共價雜化聚合物和巨分子組裝體等; 在可控性方面, DNA折紙術(shù)、框架核酸自組裝和框架誘導(dǎo)組裝等策略被用于構(gòu)筑形狀、尺寸可控的組裝結(jié)構(gòu);在功能性方面, 人工光合組裝體、腫瘤治療和載藥等實(shí)現(xiàn)了材料性能的跨越式發(fā)展.

分子組裝通過 “自下而上” (bottom-up) 的方式, 依靠分子間多位點(diǎn)非鍵作用的協(xié)同, 實(shí)現(xiàn)在分子尺度, 精準(zhǔn)控制材料形貌與缺陷, 已成為傳統(tǒng)的 “自上而下” (top-down) 之外的重要加工方法. 然而, 目前人工分子組裝體系仍無法達(dá)到生命體中的分子組裝體系的復(fù)雜、精妙和 “智能”, 且缺乏高效、精巧且溫和的調(diào)控手段. 因此, 很可能需要全面拓展乃至革新分子組裝的研究范式, 深化拓展其理論基礎(chǔ).

目前分子組裝的研究范式以設(shè)計(jì)組裝基元為核心, 通過改變組裝基元獲得不同的組裝體結(jié)構(gòu)和功能. 然而, 由于針對多位點(diǎn)非鍵作用的研究手段和分子組裝理論的匱乏, 尚無法詳細(xì)研究大部分的組裝過程. 這種只關(guān)注始末的“黑箱”研究范式極大限制了組裝領(lǐng)域的發(fā)展.因此, 近年來分子組裝過程的機(jī)理和理論研究愈發(fā)受關(guān)注. 但是, 現(xiàn)有分子組裝研究的理論研究主要通過延伸已有的化學(xué)合成理論, 如過渡態(tài)理論、速率理論等. 關(guān)于分子組裝的理論模型可追溯至19世紀(jì)初的平衡態(tài)成核生長模型, 該模型也進(jìn)一步催生出Potts模型、Ising模型和膠體模型等. 但這些模型極少關(guān)注分子細(xì)節(jié)和區(qū)分各類非鍵作用, 導(dǎo)致其在擬合某些具備特定結(jié)構(gòu)的組裝基元的組裝過程時, 產(chǎn)生了極大的偏差. 而隨著表征技術(shù)的發(fā)展, 分子組裝可在實(shí)驗(yàn)上被定量分析, 甚至可視化. 因此, 針對具體的實(shí)驗(yàn)體系, 更多的分子組裝機(jī)制被提出, 如超分子聚合的非經(jīng)典 “成核” 機(jī)制、手性非線性放大的熱力學(xué)機(jī)制、結(jié)合數(shù)學(xué)理論的分子籠結(jié)構(gòu)分析方法等. 同時, 一些生物大分子的組裝機(jī)制也被深入研究, 如阿茲海默癥中關(guān)鍵Aβ蛋白的錯誤折疊機(jī)制等. 但這些理論的針對性極強(qiáng), 無法更全面、寬泛地指導(dǎo)如何精確操控非鍵作用和調(diào)控組裝結(jié)構(gòu)的動態(tài)特征, 也缺乏關(guān)鍵組裝步驟的物理化學(xué)圖像. 因此, 亟需發(fā)展更為普適的分子組裝理論和研究框架.

為此, 本文通過探討包括復(fù)雜生物大分子在內(nèi)的分子組裝體系和當(dāng)前的理論方法與模型, 期望在物質(zhì)科學(xué)的大框架下, 更系統(tǒng)、全局地審視現(xiàn)有分子組裝的研究方法、理論基礎(chǔ)和面臨的挑戰(zhàn), 嘗試發(fā)掘突破分子組裝領(lǐng)域發(fā)展瓶頸的指導(dǎo)方法與機(jī)遇. 這要求我們從科學(xué)研究的哲學(xué)基礎(chǔ)和認(rèn)識論出發(fā), 提升對分子組裝研究的理解和認(rèn)知. 在此方面, 著名物理學(xué)家 Anderson在1972年提出的 “More is different” 思想可能為我們指明了方向, 其中文翻譯為 “多則異”, 核心為 “在復(fù)雜性的每一個層級, 都會有嶄新的性質(zhì)出現(xiàn), 也需要有新的定律、概念和原理”. 即雖然高層級的物質(zhì)科學(xué)也遵循底層級的定律, 但其表現(xiàn)出的行為和功能是無法僅憑底層級的理論所理解, 而表現(xiàn)出更高層級所獨(dú)有的基本原理和核心規(guī)律. 因此, 物質(zhì)科學(xué)研究普遍遵循由簡至繁、逐級深入的研究規(guī)律, 而不同層級的物質(zhì)科學(xué)研究的發(fā)展成熟度不同: 基于目前計(jì)算能力的局限, 越簡單的體系越可精細(xì)研究, 越復(fù)雜的體系則一般較粗略研究, 并要采用“多則異”的原則去關(guān)注是否涌現(xiàn)出新特征和規(guī)律. 因此, 面向復(fù)雜分子組裝研究, 可能需要首先對其分級分類.

控制論的創(chuàng)始人N. Wiener指出物質(zhì)、能量與信息是組成世界的三大要素. 物質(zhì)是能量與信息的載體, 能量與物質(zhì)是系統(tǒng)與外界發(fā)生交換的主要方式, 信息則是維持系統(tǒng)穩(wěn)定性和響應(yīng)外界刺激的關(guān)鍵. 我們因此認(rèn)為, 或許可將物質(zhì)、能量與信息作為度量分子組裝研究復(fù)雜性的三個維度, 進(jìn)而對當(dāng)前的分子組裝的理論研究進(jìn)行分級分類 (圖2a). 在物質(zhì)維度, 主要研究分子組裝基元及溶劑等物質(zhì)在平衡態(tài)下的組裝過程, 如通過多物種的平衡組裝過程, 可構(gòu)建復(fù)雜的人工分子紐結(jié)(圖2b). 同時也需探討多物種在復(fù)雜組裝環(huán)境中的傳質(zhì)過程、相互作用模式及物理化學(xué)圖像; 進(jìn)而在物質(zhì)維度上引入能量維度, 可使分子組裝體系遠(yuǎn)離平衡態(tài), 而體系內(nèi)的非線性相互作用將微小的擾動放大, 使體系產(chǎn)生時空有序的功能耗散結(jié)構(gòu). 如在生命體中, ATP驅(qū)使馬達(dá)蛋白沿微管蛋白定向移動而實(shí)現(xiàn)主動運(yùn)輸(圖2c); 最復(fù)雜的層級是在物質(zhì)和能量維度之上引入信息維度并實(shí)現(xiàn)三者協(xié)同, 如在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄過程中, 貯存在mRNA中的信息在GTP的驅(qū)動下, 經(jīng)由轉(zhuǎn)錄機(jī)器 (核糖體) 將遺傳信息寫入蛋白質(zhì)序列(圖2d).同時復(fù)雜分子組裝系統(tǒng)中的各物種將形成信息網(wǎng)絡(luò), 信息流在網(wǎng)絡(luò)中被存儲、處理及轉(zhuǎn)換, 依靠正、負(fù)反饋的協(xié)同和不同層級間信息形式的轉(zhuǎn)變, 進(jìn)而涌現(xiàn)出自適應(yīng)等功能. 目前分子組裝研究主要關(guān)注物質(zhì)維度, 對能量維度的研究剛起步, 對信息維度的探討則鮮少涉及. 因此,從物質(zhì)擴(kuò)展到能量與信息維度, 逐級深入地理清研究思路, 進(jìn)而建立跨尺度、跨層級的理論模型和計(jì)算方法. 同時在每一層級需分類研究對象, 從多維度探究分子組裝機(jī)制, 把握組裝過程的關(guān)鍵物理化學(xué)參數(shù)變化, 可能有助于高效把握各個維度的關(guān)鍵性特征及其關(guān)聯(lián), 全面深入認(rèn)知組裝規(guī)律, 全面構(gòu)建不同層級分子組裝過程的清晰物理化學(xué)圖像和規(guī)律, 進(jìn)而建立新理論和實(shí)驗(yàn)方法, 以期指導(dǎo)構(gòu)建具有多樣性和功能性的眾多分子組裝體系.

圖2 (a) 分子組裝研究以物質(zhì)、能量及信息的三個維度進(jìn)行分級分類. 隨著復(fù)雜性的提升, 分子組裝體系可能涌現(xiàn)出新特征和規(guī)律, 并體現(xiàn)更強(qiáng)的功能. (b) 在簡單的物質(zhì)維度: 多物種通過平衡組裝過程而形成復(fù)雜的人工分子紐結(jié). (c) 在物質(zhì)基礎(chǔ)引入能量: 在細(xì)胞中, 能量驅(qū)使馬達(dá)蛋白沿微管定向移動. (d) 在物質(zhì)和能量基礎(chǔ)上再引入信息: 在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄過程中, 存儲于mRNA的信息在GTP驅(qū)動下, 經(jīng)由核糖體傳遞至蛋白質(zhì)序列.

審核編輯：劉清