迄今為止，具有高靈敏度和小尺寸的無標(biāo)記微懸臂梁傳感器已成功地應(yīng)用于多種目標(biāo)分子的檢測(cè)，如DNA、蛋白質(zhì)、病毒、重金屬離子和細(xì)菌。檢測(cè)通常是通過測(cè)量由分子吸附引起的頻移或微小偏轉(zhuǎn)來進(jìn)行的，分別稱為“動(dòng)態(tài)模式”、“靜態(tài)模式”。一般來說，以動(dòng)態(tài)模式工作的微懸臂梁可以實(shí)現(xiàn)極低的檢測(cè)限（LOD）。然而，由于阻尼效應(yīng)，微懸臂梁的靈敏度在粘性環(huán)境中顯著降低，這極大地限制了其在這種條件（包括液體環(huán)境）下的應(yīng)用。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近日，北京大學(xué)于曉梅教授課題組開發(fā)了一種基于部分耗盡（PD）絕緣體上硅（SOI）CMOS技術(shù)的單片集成微懸臂梁傳感器，其中壓阻式微懸臂梁陣列及其片上信號(hào)處理電路都制作在SOI晶圓的器件層上。與體硅CMOS電路相比，這種單片集成工藝?yán)昧烁邞?yīng)變靈敏度因數(shù)的硅基微懸臂梁和低寄生電容、低閂鎖效應(yīng)和低漏電流的SOI CMOS。通過對(duì)人免疫球蛋白（IgG）、相思子毒素（abrin）和葡萄球菌腸毒素B（SEB）的檢測(cè)，驗(yàn)證了所開發(fā)的集成微懸臂梁的優(yōu)異性能，進(jìn)一步證明了該集成微懸臂梁在無標(biāo)記、實(shí)時(shí)和高靈敏度檢測(cè)方面具有巨大的應(yīng)用潛力。

在本研究中，所提出的集成微懸臂梁傳感器由十二個(gè)壓阻式微懸臂梁和一個(gè)信號(hào)處理電路組成。四個(gè)帶有嵌入式壓敏電阻器的微懸臂梁構(gòu)成了一個(gè)惠斯通電橋配置的傳感器，因此，在一個(gè)芯片上設(shè)計(jì)了三個(gè)集成壓阻式微懸臂梁傳感器。

單片集成微懸臂梁的整體架構(gòu)

在集成微懸臂梁芯片上，利用12個(gè)相同尺寸的壓阻式微懸臂梁實(shí)現(xiàn)了三組惠斯通電橋。基于研究人員的優(yōu)化結(jié)果，壓阻式微懸臂梁為矩形，長(zhǎng)200 μm，寬50 μm，厚1 μm。根據(jù)有限元分析，最大應(yīng)力集中在微懸臂梁的根部。因此，壓敏電阻器被布置成U型，單邊尺寸為100 μm × 13 μm，并嵌入在微懸臂梁的固定端，以確保高靈敏度。

微懸臂梁示意圖

單片集成微懸臂梁芯片在布局上分為三個(gè)模塊：微懸臂梁傳感器模塊、模擬電路模塊、數(shù)字電路模塊。整體的集成微懸臂梁芯片的尺寸為4.26 mm × 3.86 mm，其中包括位于微懸臂梁陣列下方的反應(yīng)井，用于實(shí)現(xiàn)生物分子檢測(cè)。由于SOI晶圓的掩埋氧化層可以將微懸臂梁與襯底隔離，降低漏電流，并獲得較低的噪聲，因此采用SOI晶圓來制造集成微懸臂梁。使用具有一層多晶硅和四層金屬的0.15 μm標(biāo)準(zhǔn)PD-SOI CMOS工藝來制造集成微懸臂梁。與體硅CMOS相比，基于PD-SOI CMOS的單片集成技術(shù)具有寄生電容低、漏電流小、閂鎖效應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。

集成微懸臂梁的制造

為了驗(yàn)證集成微懸臂梁傳感器具有高信噪比（SNR）的檢測(cè)能力，對(duì)人IgG、abrin和SEB進(jìn)行了檢測(cè)。通過用生物素-親和素系統(tǒng)（BAS）方法對(duì)微懸臂梁功能化，檢測(cè)到人IgG、abrin和SEB，檢測(cè)限為48 pg/mL。此外，通過檢測(cè)SEB也驗(yàn)證了三個(gè)集成微懸臂梁適體傳感器的多通道檢測(cè)。所有這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，單片集成微懸臂梁的設(shè)計(jì)和工藝能夠滿足生物分子高靈敏度檢測(cè)的要求。

總而言之，研究人員開發(fā)了一種由壓阻式微懸臂梁陣列和片上信號(hào)處理電路組成的單片集成微懸臂梁，采用了PD-SOI CMOS技術(shù)的單片集成工藝。各項(xiàng)性能測(cè)試結(jié)果表明，集成微懸臂梁的設(shè)計(jì)和制造工藝是成功的，能夠滿足生物分子高靈敏度檢測(cè)的要求。使用通過BAS方法功能化的集成微懸臂梁適體傳感器，在PBS溶液中實(shí)現(xiàn)了不同濃度的人IgG、abrin和SEB的檢測(cè)。集成微懸臂梁適體傳感器具有良好的線性響應(yīng)和多通道檢測(cè)能力，檢測(cè)SEB時(shí)的LOD為48 pg/mL。所開發(fā)的單片集成微懸臂梁適體傳感器具有高信噪比、便攜和無標(biāo)記檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，可用于生物分子檢測(cè)。此外，基于SOI CMOS的集成工藝具有廣泛的適用性，可以應(yīng)用于制造其他壓阻式集成MEMS傳感器。

論文信息：
https://www.nature.com/articles/s41378-023-00534-y