當(dāng)前，華為、蘋(píng)果等全球企業(yè)和機(jī)構(gòu)，在開(kāi)發(fā)新型可穿戴電化學(xué)傳感器上投入了大量的精力，該類(lèi)型傳感器不同于傳統(tǒng)的有創(chuàng)監(jiān)測(cè)，可以無(wú)創(chuàng)持續(xù)監(jiān)測(cè)體液中的生物標(biāo)志物，在疾病預(yù)防、診斷和管理上有重大的應(yīng)用前景。在糖尿病患者人數(shù)日益增多的趨勢(shì)下，無(wú)創(chuàng)持續(xù)監(jiān)測(cè)葡萄糖濃度在糖尿病管理中顯得尤為重要。 綜述近幾年可穿戴式無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器的發(fā)展及其在糖尿病管理中的應(yīng)用，并簡(jiǎn)要介紹幾種檢測(cè)不同體液（汗液、淚液、唾液）的電化學(xué)葡萄糖傳感器的發(fā)展和原理。闡述可穿戴傳感器在糖尿病管理上的優(yōu)勢(shì)以及在研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中所面臨的挑戰(zhàn)，最后展望了可穿戴式無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器的發(fā)展前景及其商業(yè)化的趨勢(shì)和在未來(lái)市場(chǎng)中的潛力。

來(lái)源：IVD分享庫(kù)

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引言

糖尿病是以血液中葡萄糖濃度升高為特征的疾病。世界衛(wèi)生組織指出，糖尿病影響著全世界數(shù)十億患者的健康，患者如果得不到及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腎衰竭、失明、中風(fēng)等。糖尿病的根治仍為當(dāng)前醫(yī)療的難題，而持續(xù)監(jiān)測(cè)病人的葡萄糖濃度是了解糖尿病進(jìn)展的重要手段。在眾多體液中，血液最常被用于葡萄糖監(jiān)測(cè)。因此，大多數(shù)葡萄糖檢測(cè)儀通過(guò)采血來(lái)實(shí)現(xiàn)血糖監(jiān)測(cè)。該方法多為有創(chuàng)檢測(cè)，其局限性在于反復(fù)采血過(guò)程中引起的疼痛感以及存在感染風(fēng)險(xiǎn)。

近10年來(lái)，為實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)葡萄糖濃度的目的，葡萄糖傳感器領(lǐng)域涌現(xiàn)出眾多優(yōu)異的科研成果。文中首先介紹電化學(xué)葡萄糖傳感器的工作原理，隨后對(duì)可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器的研究進(jìn)展及發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行總結(jié)。

01

葡萄糖傳感器的工作原理

目前葡萄糖傳感器主要為電化學(xué)傳感器，其中可以根據(jù)是否使用葡萄糖氧化酶分為酶?jìng)鞲衅骱蜔o(wú)酶?jìng)鞲衅鳌３娀瘜W(xué)傳感器外，還可以通過(guò)無(wú)線(xiàn)電波（微波頻段）的方式，對(duì)葡萄糖進(jìn)行檢測(cè)。

1、葡萄糖酶?jìng)鞲衅?/p>

1962年，Clark和Lyons發(fā)明了第一個(gè)生物傳感器，他們將葡萄糖氧化酶固定在氧電極表面的半透滲析膜上，實(shí)現(xiàn)了葡萄糖監(jiān)測(cè)。

由于能夠承受不同溫度和pH，葡萄糖氧化酶常被用于構(gòu)建葡萄糖生物傳感器。電化學(xué)酶?jìng)鞲衅饔糜谄咸烟潜O(jiān)測(cè)的酶常為葡萄糖氧化酶。根據(jù)檢測(cè)過(guò)程中傳感器的電荷傳遞機(jī)理不同，可分為三代，分別為經(jīng)典葡萄糖酶電極、媒介葡萄糖酶電極以及直接葡萄糖酶電極，其工作原理如圖1和圖2所示。

圖1、電化學(xué)酶?jìng)鞲衅鞯墓ぷ髟?/p>

圖2、以葡萄糖氧化酶為催化劑進(jìn)行葡萄糖氧化反應(yīng)

經(jīng)典葡萄糖酶電極：在葡萄糖氧化酶存在的條件下，葡萄糖和氧氣反應(yīng)生成葡萄糖酸和過(guò)氧化氫，葡萄糖的濃度與過(guò)氧化氫或者氧氣的濃度成線(xiàn)性關(guān)系，因此通過(guò)電化學(xué)的方法監(jiān)測(cè)過(guò)氧化氫或氧氣的濃度就可以實(shí)現(xiàn)葡萄糖濃度的檢測(cè)。一般而言，葡萄糖氧化酶不具備與電極表面直接電子傳遞的能力。主要由于葡萄糖氧化酶上的黃素腺嘌呤二核苷酸活性位點(diǎn)與電極之間存在空間位阻效應(yīng)。因此，葡萄糖氧化酶需要氧化還原電子對(duì)來(lái)實(shí)現(xiàn)與電極表面的電子傳遞，這是一種氧氣依賴(lài)，即該電極在氧氣不足時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)高濃度葡萄糖的測(cè)定，而且過(guò)高濃度的過(guò)氧化氫也會(huì)導(dǎo)致葡萄糖氧化酶失活。另外共存的電化學(xué)活性物質(zhì)如對(duì)乙酰氨基酚，抗壞血酸以及尿酸等都會(huì)影響到該葡萄糖生物傳感器的檢測(cè)。這主要是由于過(guò)氧化氫檢測(cè)過(guò)程中所需要的高電位造成的。目前有兩種策略應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題，一種是結(jié)合具有電催化活性的物質(zhì)（如普魯士藍(lán)或者貴金屬等）來(lái)降低過(guò)氧化氫的氧化還原電位；另一種策略是在電極表面修飾抗干擾的半透膜來(lái)抵抗干擾物質(zhì)的影響。

媒介葡萄糖酶?jìng)鞲衅鳎河捎谠诘谝淮咸烟巧飩鞲衅髦写嬖谘鯕庖蕾?lài)和電化學(xué)活性物質(zhì)干擾的問(wèn)題，在第二代葡萄糖生物傳感器中，科研人員嘗試尋找替代底物。因此，氧氣被電子受體所取代，電子受體可以加速酶的氧化還原活性位點(diǎn)與電極之間的電子傳遞，并且在低電壓的條件下，具有快速的電極動(dòng)力學(xué)響應(yīng)和良好的可逆性。然而，由此帶來(lái)的電極潛在的毒性和相關(guān)的不穩(wěn)定性阻礙了其在體內(nèi)的應(yīng)用。常用的媒介有：鐵氰化物、聚合物、酚類(lèi)、導(dǎo)電有機(jī)鹽類(lèi)和二茂鐵及其衍生物等。媒介存在的方式有兩種，一種是溶解在檢測(cè)溶液中，另一種是固定在生物敏感膜內(nèi)，前者不利于商品化，而后者成為一種趨勢(shì)。

直接葡萄糖酶?jìng)鞲衅鳎涸跓o(wú)媒介存在下，通過(guò)在酶與電極之間可直接電子傳遞的葡萄糖傳感器，將酶共價(jià)鍵合到化學(xué)修飾電極上，或?qū)⒚腹潭ǖ蕉嗫纂娋酆衔镄揎楇姌O上，使酶氧化還原活性中心與電極接近，直接電子傳遞就能夠相對(duì)容易地進(jìn)行，從而使電極的響應(yīng)速度更快、靈敏度更高。通常采用的固定化酶材料為有機(jī)導(dǎo)電聚合物膜、有機(jī)導(dǎo)電復(fù)合材料膜、金屬納米顆?；蚪饘俸头墙饘偌{米顆粒等。

除了常用的葡萄糖氧化酶外，葡萄糖脫氫酶也常用于葡萄糖監(jiān)測(cè)?；谄咸烟敲摎涿傅钠咸烟莻鞲衅鳎浩咸烟敲摎涿甘怯糜谄咸烟欠治龅牧硪活?lèi)酶。葡萄糖脫氫酶根據(jù)輔酶進(jìn)行分類(lèi)，主要有黃素腺嘌呤二核苷酸，吡咯并喹啉醌，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸等。雖然葡萄糖脫氫酶不受到氧氣的影響，但是黃素腺嘌呤二核苷酸-葡萄糖脫氫酶和吡咯并喹啉醌-葡萄糖脫氫酶的選擇性都低于葡萄糖氧化酶，都會(huì)受到麥芽糖、乳糖、半乳糖的影響而產(chǎn)生測(cè)量值偏高的現(xiàn)象。

2、無(wú)酶?jìng)鞲衅?/p>

電化學(xué)無(wú)酶?jìng)鞲衅鳎阂驗(yàn)槊钙咸烟莻鞲衅魇芟拗朴趐H范圍、溫度和濕度等條件，所以研究無(wú)酶電化學(xué)葡萄糖傳感器顯得尤為重要。目前無(wú)酶葡萄糖傳感器的研究較多，其傳感材料通常是金屬納米材料與導(dǎo)電支撐材料相結(jié)合。目前用于制備電化學(xué)無(wú)酶葡萄糖傳感器的材料主要有金屬、合金、金屬氧化物、導(dǎo)電聚合物、碳納米管、石墨烯和分子印跡聚合物等。

基于常規(guī)材料構(gòu)建的無(wú)酶葡萄糖電化學(xué)傳感器：鉑和金是無(wú)酶葡萄糖電化學(xué)傳感器中最早使用的電極材料，但檢測(cè)靈敏度較低。Mastsumoto等在汞砷化鎵修飾的金電極上觀(guān)察到葡萄糖的兩個(gè)氧化峰，且氧化峰電流遠(yuǎn)大于裸金電極。過(guò)渡金屬銅和鎳也被用于葡萄糖電化學(xué)傳感器電極的研制，Salimi等通過(guò)Nafion將鎳粉修飾到碳陶瓷電極表面，在低電位條件下，表現(xiàn)出對(duì)于葡萄糖良好的催化氧化活性。與單質(zhì)銅電極非酶葡萄糖傳感器相比，利用氧化銅、氧化亞銅材料修飾的玻碳電極檢測(cè)葡萄糖時(shí)， 傳感器也具有更高的靈敏度。

基于納米材料構(gòu)建的無(wú)酶葡萄糖電化學(xué)傳感器：近年來(lái)，隨著材料制備技術(shù)的發(fā)展，各種鉑及金的納米多孔結(jié)構(gòu)、鉑納米管陣列、金及鉑納米顆粒、碳納米管、銅及鎳納米顆粒等都被用于無(wú)酶葡萄糖電化學(xué)傳感器的設(shè)計(jì)與構(gòu)建。Lv等通過(guò)水熱法和煅燒結(jié)合的方法制備出具有中空納米籠結(jié)構(gòu)的材料，用于葡萄糖監(jiān)測(cè)，研究結(jié)果表明磷化鈷納米籠對(duì)葡萄糖具有優(yōu)異的電催化活性。該傳感器具有寬的線(xiàn)性范圍、低的檢測(cè)限。Liu等通過(guò)陽(yáng)極氧化法在鈦片上制備二氧化鈦納米管陣列，并以此為基底制備鎳納米顆粒， 該傳感器對(duì)葡萄糖的線(xiàn)性檢測(cè)范圍為11~4986μM。

3、無(wú)線(xiàn)電波測(cè)量葡萄糖

該方法的基本原理是諧振器諧振頻率與葡萄糖濃度近似成線(xiàn)性關(guān)系，通過(guò)對(duì)葡萄糖溶液和血液的復(fù)介電常數(shù)與葡萄糖濃度、頻率之間的關(guān)系進(jìn)行分析可得，較高的工作頻率可使傳感器對(duì)葡萄糖濃度的變化更加敏感。如2018年公布的產(chǎn)品GlucoWise就運(yùn)用了該原理。GlucoWise通過(guò)拇指和食指之間的區(qū)域或耳垂，傳輸65GHz范圍內(nèi)的高頻無(wú)線(xiàn)電波，這些區(qū)域有足夠的血液供應(yīng)，而且相對(duì)較薄，能使波可以穿過(guò)組織。GlucoWise設(shè)備另一側(cè)的傳感器接收到這些信號(hào)，并收集和分析血液特征的數(shù)據(jù)。

02

可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器的類(lèi)型

因?yàn)槠つw覆蓋了人體的大部分，皮膚裝置在各種可穿戴生物傳感器中受到最多的關(guān)注，表皮生物傳感器可以通過(guò)采集體液，實(shí)時(shí)分析表皮生物體液中的生物標(biāo)記物，達(dá)到連續(xù)監(jiān)測(cè)的目的。該平臺(tái)能夠隨時(shí)采集表皮上的生物體液，且不會(huì)使穿戴者感到不適。

可穿戴無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器基于對(duì)不同類(lèi)型生物體液進(jìn)行采集分析，主要可以分為以下四種類(lèi)型：用于檢測(cè)組織液、汗液、淚液、唾液的葡萄糖傳感器。

1、檢測(cè)組織液的葡萄糖傳感器

第一臺(tái)由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的無(wú)創(chuàng)葡萄糖檢測(cè)設(shè)備是一款被稱(chēng)為葡萄糖檢測(cè)手表的產(chǎn)品。該葡萄糖檢測(cè)手表是一種腕表式的結(jié)構(gòu)，通過(guò)電化學(xué)檢測(cè)的原理來(lái)測(cè)量經(jīng)過(guò)反離子導(dǎo)入方法提取的組織液中的葡萄糖濃度。

除血液外，無(wú)論是在準(zhǔn)確性上還是在速度上，組織液是獲取葡萄糖濃度的最佳來(lái)源。組織液分布在皮膚細(xì)胞的周?chē)?，通過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮的直接擴(kuò)散為皮膚細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)。這也使得血液和組織液中葡萄糖濃度存在著可靠的相關(guān)關(guān)系。供給ISF的毛細(xì)血管直徑只有5-10μｍ。高表面積與體積比、高毛細(xì)血管密度、低流量、血壓都有助于簡(jiǎn)化血液和ISF之間的流體和分析物交換，因此許多分析物在血液和組織液之間的濃度幾乎相等。

反離子導(dǎo)入法主要是通過(guò)在皮膚上施加緩和的電流來(lái)實(shí)現(xiàn)皮膚與電極之間離子的遷移。皮膚表面帶有負(fù)電荷，帶有正電荷的鈉離子向陰極移動(dòng)，同時(shí)導(dǎo)致中性的葡萄糖分子也向陰極移動(dòng)。葡萄糖檢測(cè)手表從提取的組織液中得到的葡萄糖的濃度大約是血液中的千分之一。因此，葡萄糖檢測(cè)需要更加靈敏的檢測(cè)系統(tǒng)。葡萄糖檢測(cè)手表的臨床測(cè)試結(jié)果顯示該手表可以實(shí)現(xiàn)家庭血糖的日常監(jiān)測(cè)。葡萄糖檢測(cè)手表于2000年左右上市，但是出于多種原因被迫撤出市場(chǎng)，主要是由反離子導(dǎo)入引起的皮膚刺激、過(guò)長(zhǎng)的預(yù)熱時(shí)間（2-3h）以及需要校準(zhǔn)等問(wèn)題。為了實(shí)現(xiàn)商業(yè)化無(wú)創(chuàng)組織液葡萄糖傳感器，目前的研究方向主要集中在如何構(gòu)建可靠、有效的無(wú)創(chuàng)葡萄糖檢測(cè)平臺(tái)上。

通過(guò)反離子導(dǎo)入方法提取組織液中葡萄糖的方法研究較為廣泛，但目前的挑戰(zhàn)是其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和不穩(wěn)定性。2021年Yao等展示了一種簡(jiǎn)單的雙電極無(wú)創(chuàng)血糖傳感器，該傳感器分別以石墨烯/碳納米管/葡萄糖氧化酶復(fù)合織物和石墨烯/碳納米管/Ag/Agcl復(fù)合織物作為工作電極和對(duì)電極。通過(guò)反離子導(dǎo)入法提取組織液，首先在兩電極之間加載一定的電流，然后在相同的兩電極上通過(guò)安培法檢測(cè)組織液中的葡萄糖濃度。該傳感器的可行性在豬皮膚、裸鼠和人體上得到了驗(yàn)證，計(jì)算得到的血糖濃度與商業(yè)化血糖儀高度一致。

2020年Baghelani等報(bào)道了一種基于微波平面諧振器技術(shù)的零功耗、高靈敏度的無(wú)創(chuàng)可穿戴葡萄糖監(jiān)測(cè)傳感器。該傳感器結(jié)構(gòu)包括可貼在患者皮膚上的無(wú)芯片標(biāo)簽傳感器和嵌入到智能手表中的閱讀器。當(dāng)測(cè)量組織液中葡萄糖濃度變化時(shí)，該微波傳感器能在葡萄糖濃度的生理范圍內(nèi)較高精度檢測(cè)葡萄糖。

Hakala等提出了一種基于磁流體動(dòng)力學(xué)全新的組織液的提取方法。磁流體動(dòng)力學(xué)是由外加磁場(chǎng)和電場(chǎng)產(chǎn)生的洛倫茲力引起流體流動(dòng)的物理現(xiàn)象。使用豬皮作為體外模型，他們發(fā)現(xiàn)磁流體動(dòng)力學(xué)相比于反離子導(dǎo)入提取更快，與反離子導(dǎo)入法相比，磁流體動(dòng)力學(xué)將提取的葡萄糖總量增加2倍，活性提取量增加13倍。磁流體動(dòng)力學(xué)減少了皮膚組織液毛發(fā)取樣所需的能量，從而降低了在提取部位發(fā)生皮膚反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。該技術(shù)可以通過(guò)探索不同的電極形狀、大小和距離來(lái)進(jìn)行優(yōu)化，以提高使用磁流體動(dòng)力學(xué)獲得葡萄糖的提取效率。如果磁體移動(dòng)到更靠近皮膚表面，則磁體排列的尺寸可以減小。這些小磁鐵可以安裝在便攜式設(shè)備中，如腕帶或帶有葡萄糖敏感電極的運(yùn)動(dòng)手表中，適合應(yīng)用于可穿戴設(shè)備的無(wú)創(chuàng)葡萄糖監(jiān)測(cè)。

可穿戴的組織液葡萄糖傳感器在過(guò)量出汗時(shí)的性能依然需要評(píng)估。在鍛煉過(guò)程中，糖尿病患者容易出現(xiàn)低血糖，需要特別關(guān)注血糖濃度。這就要求組織液類(lèi)型的葡萄糖傳感器能夠區(qū)分來(lái)自于汗液和組織液的葡萄糖信號(hào)。另外，反離子導(dǎo)入法的效率也不能因?yàn)檫^(guò)多出汗所導(dǎo)致的皮膚阻抗的變化而變化。這些都是葡萄糖檢測(cè)手表在使用者運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的不足，也是導(dǎo)致其退出市場(chǎng)的主要原因。組織液中的葡萄糖測(cè)定與血液中相比，存在延遲現(xiàn)象。因此，為了實(shí)現(xiàn)對(duì)低血糖/高血糖的有效監(jiān)測(cè)，針對(duì)可穿戴的組織液葡萄糖傳感器，需要重點(diǎn)評(píng)估其在運(yùn)動(dòng)出汗過(guò)程中性能，且還需要關(guān)注組織液葡萄糖濃度檢測(cè)延遲的現(xiàn)象。

2、檢測(cè)汗液的葡萄糖傳感器

汗液是化學(xué)傳感應(yīng)用中最易獲得的生物體液。汗液中含有大量代謝產(chǎn)物、電解質(zhì)、微量元素和少量大分子。因此，汗液分析能夠用于人體生理健康的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)，并實(shí)現(xiàn)疾病的診斷和有效管理。糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖濃度比正常人高，出汗時(shí)糖尿病患者會(huì)比健康人有更多的葡萄糖隨著汗液排出，因此可以通過(guò)分析汗液來(lái)監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的葡萄糖濃度。

然而，汗液葡萄糖的精確測(cè)量面臨很大的挑戰(zhàn)，如溫度和pH值變化、受到其他生物標(biāo)記物或舊汗液的污染、采樣體積小和不可控的蒸發(fā)速率等。另外，汗液葡萄糖濃度較低（0.02~0.6mM），需要更高靈敏度的傳感器。Pott等研究發(fā)現(xiàn)汗液葡萄糖濃度和血糖濃度具有顯著的相關(guān)性，汗液中葡萄糖濃度約為血糖濃度的1%~2%，且汗液對(duì)血糖濃度存在約8min的滯后。

①電化學(xué)酶?jìng)鞲衅?/p>

在葡萄糖酶?jìng)鞲衅髦?，金通常作為非常有效的工作電極基底材料。Bhide等考慮到葡萄糖測(cè)試在現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景中的干擾物的情況，將金-氧化鋅薄膜結(jié)合到柔性襯底上，從而得到可同時(shí)檢測(cè)葡萄糖和乙醇的可穿戴傳感器，可以在人體汗液中可靠地檢測(cè)葡萄糖濃度。該傳感器有助于糖尿病患者監(jiān)測(cè)他們的葡萄糖水平，并限制患者的酒精攝入。

針對(duì)傳統(tǒng)的可金薄膜電極制備復(fù)雜且操作繁瑣的問(wèn)題，Wang等采用紫外介導(dǎo)化學(xué)鍍膜技術(shù)制備的薄膜金電極葡萄糖傳感器結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成本低，同時(shí)表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和可重復(fù)性?？纱┐髌咸烟莻鞲衅髦苽溥^(guò)程中，如何保持酶的穩(wěn)定性以及傳感器整體的機(jī)械性能也很重要，Lin等合成了一種用于有效固定葡萄糖氧化酶的多孔膜結(jié)構(gòu)用于葡萄糖在線(xiàn)檢測(cè)。該傳感器可以實(shí)現(xiàn)20h無(wú)信號(hào)漂移的連續(xù)檢測(cè)，且可以和相應(yīng)的微流控傳感貼片結(jié)合。

在提高葡萄糖檢測(cè)靈敏度方面，Yu等利用金納米針結(jié)構(gòu)作為信號(hào)放大策略，采用電化學(xué)沉積法將納米金針沉積在工作電極表面制造了一種實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)汗液中葡萄糖和乳酸濃度的傳感器。酶的固定通過(guò)交聯(lián)劑聚乙二醇聚縮水甘油醚在電極表面進(jìn)行，能夠比戊二醛更有效地保持酶的活性。在電極上的沉積增加了比表面積，固定更多酶，從而提高了檢測(cè)靈敏度。

考慮到高性能光纖型可穿戴傳感器的開(kāi)發(fā)對(duì)下一代智能紡織品的實(shí)時(shí)和臨床外健康監(jiān)測(cè)具有重要意義。Zhao等報(bào)道了一種基于彈性金纖維的三電極電化學(xué)平臺(tái)，該纖維具有高電導(dǎo)率、能固定活性酶等特性，達(dá)到了可穿戴紡織葡萄糖生物傳感的標(biāo)準(zhǔn)。即使在大應(yīng)變下，傳感性能也可以保持。

為了解決傳感器的可拉伸問(wèn)題，Zhai等在彈性基底上生長(zhǎng)蘑菇狀的金納米結(jié)構(gòu)，制備了具有伸縮性的電極，該傳感器能夠在各種機(jī)械變形下保持較高的傳感性能。并且在對(duì)人工汗液的葡萄糖檢測(cè)中能達(dá)到較好的靈敏度。

除了金以外，碳也常作為電極材料運(yùn)用在葡萄糖酶?jìng)鞲衅髦小oon等開(kāi)發(fā)了一種基于乙酸處理的激光誘導(dǎo)石墨烯電化學(xué)葡萄糖傳感器。該處理顯著地增加了碳-碳鍵的比率，有效地增加了導(dǎo)電性。另外，還促進(jìn)了高催化活性鉑納米粒子的穩(wěn)定和均勻分散，該汗液葡萄糖傳感器能準(zhǔn)確顯示餐前餐后血糖水平的變化。Xia等構(gòu)造了一種由碳納米管-乙烯-乙酸乙烯酯共聚物薄膜復(fù)合而成的柔性多孔電極。由于其良好的三維導(dǎo)電納米孔結(jié)構(gòu)，該電極成功實(shí)現(xiàn)了無(wú)媒介條件下的直接電子轉(zhuǎn)移。制備的傳感器對(duì)葡萄糖具有優(yōu)異的選擇性和超高靈敏度。

針對(duì)汗液對(duì)溫度和pH值的影響，Wiorek等將葡萄糖生物傳感器與pH以及溫度傳感器集成在一個(gè)柔性微流控系統(tǒng)中，通過(guò)實(shí)時(shí)檢測(cè)汗液的溫度以及pH值的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)于汗液中葡萄糖濃度的校正，該傳感器在運(yùn)動(dòng)的過(guò)程中依然可以得到可靠的葡萄糖濃度。

除了使用金、碳電極外，還有一些聚合物也常用于電極材料中。Karpova等將普魯士藍(lán)和葡萄糖氧化酶固定在全氟磺酸化的離子交聯(lián)聚合物或烷氧硅烷凝膠中，制作了一種流動(dòng)式的葡萄糖生物傳感器，在未稀釋的汗液情況下立即對(duì)其進(jìn)行連續(xù)分析，從而實(shí)時(shí)無(wú)延遲的監(jiān)測(cè)葡萄糖濃度。

針對(duì)汗液積累導(dǎo)致傳感器性能降低的問(wèn)題，Cao等提出了一種三維紙質(zhì)的微流控電化學(xué)集成裝置（3D-PMED）來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)汗液代謝物。該傳感器通過(guò)將聚鄰苯二甲酸乙二醇酯基底上的絲網(wǎng)印刷葡萄糖傳感器與制造的3D-PMED集成得到。用紅墨水模擬了3D-PMED中的汗流過(guò)程，證明其收集、分析和蒸發(fā)汗液的能力。通過(guò)人體實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了三維汗液監(jiān)測(cè)裝置的實(shí)用性。

②電化學(xué)非酶?jìng)鞲衅?/p>

非酶葡萄糖傳感器也在迅速發(fā)展。針對(duì)一些特殊人群存在監(jiān)測(cè)血糖較為困難的問(wèn)題。Han等采用多電位分步沉積法在微電極表面制備了具有高密度珊瑚狀鉑-聚乳酸納米顆粒，實(shí)現(xiàn)汗液中葡萄糖原位無(wú)創(chuàng)檢測(cè)。因?yàn)殂K納米顆粒和聚乳酸之間的協(xié)同效應(yīng)，該生物傳感器表現(xiàn)出很高的電催化活性。

非酶?jìng)鞲衅饕泊嬖谥圃旒夹g(shù)的問(wèn)題。Katseli等通過(guò)3D打印制備了可穿戴電化學(xué)環(huán)用于葡萄糖監(jiān)測(cè)。該環(huán)由3個(gè)碳基塑料電極組成，集成在環(huán)形柔性塑料支架的內(nèi)側(cè)。工作電極通過(guò)電沉積金膜修飾，實(shí)現(xiàn)了人體汗液中葡萄糖濃度的檢測(cè)。

Ma等用電沉積法在玻碳電極上合成了金納米粒子與還原氧化石墨烯的復(fù)合材料，將該電極作為柵極電極，并與石墨烯通道一起組裝到溶液門(mén)控石墨烯晶體管器件中，用于汗液無(wú)創(chuàng)葡萄糖檢測(cè)。傳感機(jī)制主要基于葡萄糖的加入會(huì)引起器件通道中電流的變化，其中金納米顆粒表面的電氧化和氧化石墨烯的減少導(dǎo)致等效柵電壓的變化，從而影響通道載流子濃度。

檢測(cè)汗液中分析物的生物傳感器存在如何兼顧小型化和高靈敏度的矛盾，Imamura等使用熱塑性形狀記憶聚合物制造金薄膜電極，具有分層褶皺結(jié)構(gòu)，并轉(zhuǎn)移到柔軟的、可拉伸的基底上。最終比原來(lái)的電極收縮了30倍，但依然保留了它原來(lái)的表面積，并且拉伸到原來(lái)長(zhǎng)度的210%時(shí)，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了電流密度的增強(qiáng)；在聚合物松弛后，靈敏度也依舊保持穩(wěn)定。

針對(duì)鎳有機(jī)框架結(jié)構(gòu)（Ni-MOFs）堆疊MOF層的活性鎳陽(yáng)離子位點(diǎn)不足問(wèn)題，Xuan等通過(guò)Ni-MOFs進(jìn)行超聲波誘導(dǎo)的縱向膨脹增加了其活性鎳離子位點(diǎn)，提高了對(duì)葡萄糖檢測(cè)的電流響應(yīng)，揭示了不同葡萄糖檢測(cè)通道的可能性。并根據(jù)此組裝了一個(gè)全固態(tài)葡萄糖生物傳感器，用于汗液的非酶葡萄糖檢測(cè)。（固態(tài)電解質(zhì)：PVA/NaOH；工作電極：超聲的Ni-MOF）。

Zhu等通過(guò)在金電極上涂覆兩種氟碳基材料，提高了傳感器的選擇性和魯棒性。開(kāi)發(fā)了一個(gè)完全集成的腕帶，通過(guò)汗液連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的葡萄糖濃度，并通過(guò)藍(lán)牙將測(cè)試結(jié)果上傳到智能手機(jī)應(yīng)用程序上。

Zhu等制備了封裝在共基咪唑啉分子篩骨架中的鈀（Pd）納米顆粒，并用作電催化劑。將非酶?jìng)鞲衅骱腿嵝杂∷㈦娐芳傻胶箮е?，?shí)時(shí)分析葡萄糖。該傳感器在生理pH下分析葡萄糖，不需要額外的試劑，這使其在可穿戴、免維護(hù)的狀態(tài)下通過(guò)汗液長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)葡萄糖。

針對(duì)皮膚拉伸狀態(tài)下傳感器的穩(wěn)定性問(wèn)題，Hong等將碳納米管逐層沉積在金納米片（AuNS）上，采用銀納米線(xiàn)氯化法制備了參比電極。并將可伸縮傳感器與粘性硅彈性體封裝在一起，形成了一個(gè)可附著在皮膚上的汗液傳感器。該傳感器對(duì)潮濕的皮膚也顯示出良好的粘附性，可以附著在皮膚上同時(shí)檢測(cè)汗液中的葡萄糖濃度和pH值。

Toi等報(bào)道了一種非酶、電化學(xué)傳感器貼片平臺(tái)，使用一種具有褶皺結(jié)構(gòu)、可拉伸的納米混合纖維（WSNF），其中金納米褶皺覆蓋了還原氧化石墨烯/聚氨酯復(fù)合纖維。由于金納米褶皺和還原氧化石墨烯支持結(jié)構(gòu)中所富含的氧功能基團(tuán)的協(xié)同作用，該納米纖維有效促進(jìn)了葡萄糖氧化脫氫過(guò)程。將該WSNF傳感器貼片縫在可拉伸的織物上并附著在人體上，可以連續(xù)準(zhǔn)確地測(cè)量汗液中的葡萄糖濃度。

③多平臺(tái)傳感器

除了傳統(tǒng)的電化學(xué)方法檢測(cè)葡萄糖含量，還有如比色法、微波傳感等檢測(cè)方式，并且可將不同的檢測(cè)方式集成在一個(gè)平臺(tái)中。

Xiao等報(bào)告了一種基于微流控芯片的可穿戴比色血糖檢測(cè)傳感器。該傳感器由5個(gè)微流控通道組成，從中心分支出來(lái)，并連接到微檢測(cè)室。微通道可以將從表皮排出的汗液輸送到檢測(cè)室，檢測(cè)室中含有預(yù)包被的葡萄糖氧化酶?過(guò)氧化物酶?鄰聯(lián)茴香胺試劑，用于檢測(cè)汗液中的葡萄糖。研究發(fā)現(xiàn)，鄰聯(lián)茴香胺氧化引起的顏色變化比傳統(tǒng)的葡萄糖氧化酶-過(guò)氧化物酶-KI系統(tǒng)更為敏感。該傳感器可以同時(shí)進(jìn)行5種并行檢測(cè)。

基于微帶天線(xiàn)的微波傳感器雖然有著靈活性和無(wú)線(xiàn)通信兼容性的優(yōu)點(diǎn)，但是由于傳感器尺寸減小，在其生化監(jiān)測(cè)的靈敏度上受到了限制， Xue等提出了使用納米帶基超材料來(lái)增強(qiáng)微波信號(hào)，還進(jìn)一步構(gòu)建了一種基于摻雜葡萄糖氧化酶的納米條的微波酶生物傳感器。通過(guò)將納米條集成在柔性基板上，制作了一種用于汗液葡萄糖傳感的可穿戴生物傳感器。該傳感器具有高性能、低檢測(cè)極限、寬動(dòng)態(tài)范圍以及快速響應(yīng)的特點(diǎn)。該新型納米級(jí)微波生物傳感器可以作為各種生物標(biāo)記物超敏感檢測(cè)的通用平臺(tái)。

在生物燃料電池的啟發(fā)下，Bandodkar等提出了一種混合傳感系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括計(jì)時(shí)微流控平臺(tái)和比色分析平臺(tái)，且無(wú)需電池。該傳感器輕便、便宜，具有與皮膚兼容的形狀，并實(shí)現(xiàn)了對(duì)葡萄糖、乳酸、pH和氯離子濃度的實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)。

然而，上述的汗液葡萄糖傳感器所需的汗液并非一直存在于皮膚表面。這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)使用離子熱釋藥系統(tǒng)進(jìn)行按需汗液刺激來(lái)解決?？梢詫⑵チ_卡品或甲乙醇，通過(guò)離子導(dǎo)入穿過(guò)皮膚，從而導(dǎo)致局部的刺激汗液產(chǎn)生和隨后皮膚界面?zhèn)鞲衅鞯钠咸烟菣z測(cè)，這種方法能使汗液采樣的時(shí)間縮短。

3、檢測(cè)淚液的葡萄糖傳感器

眼淚中的生物標(biāo)記分子可以直接從血液中擴(kuò)散并顯示出密切的眼淚-血液葡萄糖濃度的相關(guān)性。這些特性使人類(lèi)眼淚成為醫(yī)療保健監(jiān)測(cè)應(yīng)用中的一種很有效的診斷生物液。高血糖會(huì)導(dǎo)致血液中的葡萄糖滲透進(jìn)入到淚液中，人體眼角膜中存在著葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)滲透作用將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到眼淚中。Sarin等的研究表明，正常人和糖尿病患者眼淚中葡萄糖濃度具有相關(guān)性，糖尿病患者眼淚中的葡萄糖平均濃度為0.92mM，遠(yuǎn)大于正常受試者眼淚中的葡萄糖平均濃度0.2mM。

淚液對(duì)血液葡萄糖濃度的響應(yīng)同汗液一樣，存在著滯后，March等研究發(fā)現(xiàn)，正常人在服用葡萄糖后，淚液中的葡萄糖濃度的變化比血液中的延后大約5min。

目前，基于隱形眼鏡的傳感器有兩種類(lèi)型：光學(xué)和電化學(xué)生物傳感。文中主要綜述了電化學(xué)生物傳感器。

Chen等開(kāi)發(fā)了一種基于單層膠體晶體的葡萄糖敏感型光子晶體材料。聚苯乙烯納米粒子首先自組裝成高度有序的單層膠體晶體，然后用4-硼苯甲醛功能化的聚乙烯醇水凝膠對(duì)這種二維模板進(jìn)行包覆。當(dāng)葡萄糖濃度從0~20mM變化時(shí)，這種傳感器可以有效地衍射可見(jiàn)光，可見(jiàn)光的結(jié)構(gòu)顏色可以從紅色到黃色再到綠色，覆蓋了眼淚和血液的生理范圍。該傳感器具有極好的葡萄糖檢測(cè)靈敏度，在取代指刺糖尿病測(cè)試方面具有巨大的潛力。

荷蘭NovioSense公司開(kāi)發(fā)了一種眼淚葡萄糖生物傳感器。NovioSense傳感器安裝在右下眼瞼處。該裝置由多根電線(xiàn)（電極）平行放置的柔性線(xiàn)圈，以制造一個(gè)長(zhǎng)15mm和直徑1.3mm的彈簧形狀的安培電池。電極未涂覆鉑/銥和聚酯酰亞胺涂層不銹鋼，用作隔離器和間隔器。具有生物相容性多糖基水凝膠外膜提供了眼睛表面與金屬?gòu)椈芍g的軟界面，從而保護(hù)了設(shè)備，提高了用戶(hù)的舒適度。該傳感器還被用來(lái)測(cè)量人體基礎(chǔ)淚液中的葡萄糖水平，在Ⅰ型糖尿病患者的臨床研究表明，在4.5h的連續(xù)監(jiān)測(cè)中，和血糖之間存在可靠的相關(guān)性。

Romeo等提出了一種低成本的柔性噴墨打印電化學(xué)傳感器，用于淚液中葡萄糖非酶檢測(cè)。在柔性襯底上采用噴墨打印電極。利用CuO微顆粒修飾電極，形成了一個(gè)靈敏、穩(wěn)定和經(jīng)濟(jì)的非酶葡萄糖檢測(cè)平臺(tái)。在堿性環(huán)境下，氧化銅催化葡萄糖的電氧化機(jī)制依賴(lài)于氧化銅能電化學(xué)轉(zhuǎn)化為強(qiáng)氧化性的Cu（Ⅲ）形式，如氧化銅CuOOH或Cu（OH）4-。這些Cu（Ⅲ）基物質(zhì)迅速將葡萄糖氧化為葡萄糖酸內(nèi)酯，葡萄糖酸內(nèi)酯最終水解為葡萄糖酸。實(shí)驗(yàn)證明，該噴墨打印CuO微顆粒葡萄糖傳感器在3~700μM的檢測(cè)范圍內(nèi)表現(xiàn)出了良好的線(xiàn)性。

Sempionatto等報(bào)道了一種可穿戴的淚液生物電子平臺(tái)，將微流控電化學(xué)檢測(cè)器集成到眼鏡鼻梁墊中。該淚液傳感平臺(tái)放置在眼區(qū)之外，將無(wú)線(xiàn)電子電路集成到眼鏡框架中，是一種完全便攜、使用方便的傳感設(shè)備。該裝置不僅可以通過(guò)淚液監(jiān)測(cè)血液中酒精濃度，還可以監(jiān)測(cè)葡萄糖和維生素的濃度。對(duì)于葡萄糖傳感部分，使用普魯士藍(lán)墨水和葡萄糖氧化酶的混合物打印工作電極，使用Ag/Agcl油墨打印參比電極和電極連接件。在連續(xù)的葡萄糖測(cè)量中沒(méi)有觀(guān)察到表面污染的影響，在常規(guī)無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)具有良好的前景。

Lee等提出了一種無(wú)創(chuàng)的自我診斷設(shè)備，可以安全地收集淚液并測(cè)量其葡萄糖濃度。該設(shè)備由兩部分組成：眼淚收集部分，通過(guò)眼瞼與下眼瞼結(jié)膜接觸，收集淚液；條型葡萄糖傳感器部分，通過(guò)對(duì)市面上可買(mǎi)到的測(cè)試條進(jìn)行修改，在主要電極保持完好的情況下最大限度的減少反應(yīng)室的體積（該測(cè)試條通過(guò)電化學(xué)的方法高精度和選擇性的測(cè)量血糖）。用該儀器獲得的淚液葡萄糖濃度估算的血糖濃度與臨床上可用的血糖儀實(shí)際測(cè)量的血糖濃度高度相關(guān)。

Han等展示了一種通過(guò)淚液同時(shí)監(jiān)測(cè)糖尿病和干眼癥的無(wú)創(chuàng)前眼傳感器系統(tǒng)。該傳感器葡萄糖監(jiān)測(cè)部分同樣也使用測(cè)試條改造而成，與臨床上使用的血糖儀相比，當(dāng)采集的淚液體積為0.6~1.0μL的情況下，傳感器系統(tǒng)對(duì)葡萄糖濃度的估計(jì)具有可接受的精度。

Keum等開(kāi)發(fā)了一種智能隱形眼鏡，該眼鏡可以同時(shí)用于葡萄糖濃度監(jiān)測(cè)和糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。該隱形眼鏡構(gòu)建在具有生物相容性的高分子聚合物上，由超薄、柔性的電路以及微控制芯片所組成。該系統(tǒng)主要完成實(shí)時(shí)葡萄糖濃度監(jiān)測(cè)、按需控制藥物傳遞、無(wú)線(xiàn)電源管理以及數(shù)據(jù)通信等功能。在糖尿病兔子模型中，通過(guò)淚液測(cè)得的葡萄糖濃度得到了傳統(tǒng)的血糖測(cè)試方法的驗(yàn)證。

Kim等研制了一種由葡萄糖氧化酶和氧化鈰（Ⅲ）組成的納米顆粒修飾的隱形眼鏡。他們利用光譜學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)隱形眼鏡的反射光譜隨葡萄糖濃度的變化而發(fā)生明顯的變化，并建立了反射光譜與已知葡萄糖水平的相關(guān)曲線(xiàn)。能夠區(qū)分間隔為0.6mM的葡萄糖溶液。

Badugu等開(kāi)發(fā)了一種使用葡萄糖敏感型硅水凝膠的隱形眼鏡用于監(jiān)測(cè)淚液葡萄糖。他們合成了一個(gè)帶有疏水側(cè)鏈的葡萄糖敏感熒光團(tuán)Quin-C18，從而使得該熒光探針可以固定在界面區(qū)域。該傳感器能夠在體外測(cè)量不同濃度的葡萄糖，Quin-C18與晶狀體結(jié)合牢固，即使在多次沖洗后滲出也不明顯。

但是，美國(guó)亞利桑那州州立大學(xué)的研究顯示，淚液含葡萄糖量通常是血液中的葡萄糖量的2.00%~3.33％（血液中正常的葡萄糖濃度為3.9~6.1mM），對(duì)傳感器的精度要求顯然比傳統(tǒng)的血糖儀要更高，并且，例如切洋蔥或者情緒的變化導(dǎo)致大量的眼淚分泌等原因也可能會(huì)使得監(jiān)測(cè)到的數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常，淚液的分泌存在基礎(chǔ)分泌和反射分泌之分。在刺激后淚水中水含量會(huì)明顯增多，因?yàn)闇I液總量原本就少，水含量的大大增加為眼淚葡萄糖監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性增大了難度。

4、檢測(cè)唾液的葡萄糖傳感器

近年來(lái)，人們對(duì)唾液作為診斷液體的研究進(jìn)展迅速。唾液中的許多生物標(biāo)記物通過(guò)細(xì)胞外或細(xì)胞旁途徑直接從血液中流出，反映人體的生理狀態(tài)，也為葡萄糖分析提供了一種無(wú)創(chuàng)方法。由于唾液收集較容易，它已被廣泛用于診斷生物傳感器或便攜式診斷平臺(tái)的檢測(cè)。此外，唾液診斷，特別是通過(guò)唾液代謝組學(xué)研究唾液中大量低分子量?jī)?nèi)源性代謝物，已成為包括糖尿病在內(nèi)的許多疾病檢測(cè)的重要工具。

Dhanya等的研究顯示糖尿病患者的空腹唾液葡萄糖濃度比正常人高。但是唾液的分泌和唾液成分受到多因素的影響，唾液中的葡萄糖可能不完全是唾液腺的來(lái)源（如齦溝液）。因此通過(guò)唾液監(jiān)測(cè)葡萄糖水平對(duì)傳感器提出了更高的要求。

在糖尿病的情況下，激素和神經(jīng)平衡的變化可能會(huì)影響到作為血液過(guò)濾器的唾液腺，并導(dǎo)致唾液葡萄糖分泌的增加。Soni等發(fā)現(xiàn)健康受試者的血液和唾液葡萄糖濃度之間具有相關(guān)性，且糖尿病患者的相關(guān)性更密切。因此，唾液葡萄糖可以為糖尿病患者提供一種無(wú)創(chuàng)的篩查途徑。

Chen等報(bào)道了一種基于青銅的非酶?jìng)鞲衅?，用于監(jiān)測(cè)唾液中的葡萄糖。葡萄糖在青銅電極上發(fā)生電催化氧化，在工作電極上施加一個(gè)負(fù)電壓，通過(guò)質(zhì)子的還原就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)臨時(shí)的堿性條件。青銅電極對(duì)葡萄糖氧化具有很高的選擇性。采用裸青銅電極作為工作電極，保證了傳感器的魯棒性。對(duì)唾液葡萄糖的電化學(xué)測(cè)定不需要額外的試劑，電極可以通過(guò)簡(jiǎn)單的機(jī)械拋光而再生，能夠長(zhǎng)期使用。傳感器的線(xiàn)性范圍為0~320μM，靈敏度為480μA mM-1 cm-2，檢測(cè)下限為6.6μM。該傳感器也被集成到用于監(jiān)測(cè)唾液葡萄糖的智能牙刷中。

Carmona等開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于奶嘴的可穿戴平臺(tái)，使用基于葡萄糖氧化酶-普魯士藍(lán)電極的生物傳感器，用于新生兒唾液中的葡萄糖監(jiān)測(cè)。當(dāng)嬰兒吮吸奶嘴時(shí)，嘴的運(yùn)動(dòng)使唾液有效地泵出，并促進(jìn)唾液?jiǎn)蜗虻亓飨蛲獠侩娀瘜W(xué)腔。該設(shè)備經(jīng)評(píng)估已用于Ⅰ型糖尿病成年患者的葡萄糖糖檢測(cè)，并被證明與其血糖水平有良好的相關(guān)性。設(shè)備的檢測(cè)極限為0.04mM，靈敏度為（0.69±0.04）nA mM-1 cm-2。

Coyle等開(kāi)發(fā)了一種非酶電化學(xué)葡萄糖傳感器，該傳感器在金蜂窩狀框架結(jié)構(gòu)表面又生長(zhǎng)了相應(yīng)的針狀Co3O4材料，這種復(fù)合納米材料在20μM~4mM的葡萄糖濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)異的傳感性能，并且該傳感器對(duì)唾液中常見(jiàn)的生理污染物（如皮質(zhì)醇和多巴胺）具有良好的選擇性和較低的檢測(cè)下限（20μM）具有很高的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的應(yīng)用前景。

同樣使用Co3O4材料，Wang等采用異步水熱法合成了結(jié)構(gòu)尺寸均勻的四氧化三鈷納米顆粒。電化學(xué)結(jié)果表明，基于Co3O4納米顆粒的葡萄糖傳感器具有靈敏度高（2495.79μA mM-1 cm-2）、檢測(cè)限超低（9.3nM）、響應(yīng)速度快、選擇性好、重現(xiàn)性好等特點(diǎn)。同時(shí)也證明了Co3O4納米顆粒對(duì)人體血清和唾液中葡萄糖的良好檢測(cè)性能，顯示了Co3O4納米顆粒在葡萄糖無(wú)創(chuàng)檢測(cè)中的應(yīng)用潛力。

孟維琛等采用聚二甲基硅氧烷為柔性基底，以均勻涂布的銀納米線(xiàn)為導(dǎo)電層，利用電化學(xué)方法將鈀納米粒子均勻沉積在銀納米線(xiàn)上，制備出新型鈀-銀納米線(xiàn)柔性電極。對(duì)葡萄糖的線(xiàn)性范圍分別為0.02~0.50mM和1~4mM。

Lam等制備了一種無(wú)創(chuàng)、高靈敏度的交叉指狀電極，該傳感器以唾液為樣品測(cè)量人體的葡萄糖濃度。該傳感器采用常規(guī)光刻和化學(xué)氣相沉積相結(jié)合的方法制備，且僅用常規(guī)光刻無(wú)創(chuàng)的方法來(lái)檢測(cè)少量樣本（0.5μL）。Dong等以無(wú)水乙醇和NiCl2·6H2O為原料，采用溫和水熱法在碳布上原位生長(zhǎng)了NiCl（OH）納米片狀陣列。以碳布為工作電極，在堿性條件下對(duì)葡萄糖進(jìn)行檢測(cè)。該電化學(xué)傳感器的靈敏度為8052.0μA mM-1 cm-2，線(xiàn)性范圍為0.001~3.45mM，檢測(cè)下限為0.29μM，響應(yīng)時(shí)間小于5s，可有效檢測(cè)人體血清和唾液中的葡萄糖。Arakawa等研究了一種能夠抗干擾的醋酸纖維素膜用于葡萄糖傳感器，實(shí)現(xiàn)了唾液中葡萄糖濃度的監(jiān)測(cè)。該傳感器檢測(cè)范圍為1.75~10000μM可覆蓋唾液葡萄糖濃度的檢測(cè)范圍（20~200μM）。Castro等描述了利用工藝切印技術(shù)開(kāi)發(fā)的用于葡萄糖和亞硝酸鹽唾液診斷的微流體紙基裝置。此外，還介紹了將微流體紙基裝置集成到牙套中作為可穿戴傳感器監(jiān)測(cè)血糖的方法。該裝置包含兩個(gè)葡萄糖和亞硝酸鹽檢測(cè)區(qū)和一個(gè)由微流控通道連接的采樣區(qū)。從健康個(gè)體和牙周炎或糖尿病患者中收集唾液樣本，然后用所提出的裝置進(jìn)行分析。結(jié)果與預(yù)期一致，使用該裝置可以在診斷為糖尿病的患者唾液中發(fā)現(xiàn)更高的葡萄糖濃度值，在診斷為牙周炎的患者唾液中發(fā)現(xiàn)更高的亞硝酸鹽濃度，通過(guò)監(jiān)測(cè)攝入巧克力后唾液中的葡萄糖濃度，也成功地證明了該裝置的有效性。但口腔中，干擾因素遠(yuǎn)多于其他體液，因?yàn)榭谇皇秋嬍尺^(guò)程的必經(jīng)通道，在口腔中無(wú)法避免的會(huì)殘留食物殘?jiān)鞣N湯汁飲料，與唾液混合。這會(huì)影響傳感器的檢測(cè)精度，這需要葡萄糖唾液傳感器有著很高的選擇性，能夠分辨不同來(lái)源的成分。

上述部分檢測(cè)體液的葡萄糖傳感器信息如表1所示。

表1 檢測(cè)體液的葡萄糖傳感器

如今一些可穿戴無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)葡萄糖的產(chǎn)品信息如表2所示。

表2 可穿戴無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)葡萄糖產(chǎn)品

03

展望和結(jié)語(yǔ)

對(duì)于我國(guó)當(dāng)前嚴(yán)峻的糖尿病現(xiàn)狀，傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)、治療和護(hù)理方法已經(jīng)不能滿(mǎn)足要求，需要新的醫(yī)療方法和途徑來(lái)完善糖尿病管理體系，提高糖尿病治療的效率。近幾年來(lái)，柔性電子技術(shù)發(fā)展迅速，通過(guò)結(jié)合傳感器技術(shù)集成可穿戴柔性電子設(shè)備，在醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)逐漸從實(shí)驗(yàn)室研究走向臨床應(yīng)用。隨著葡萄糖傳感器的精度越來(lái)越高，選擇性越來(lái)越強(qiáng)，無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)人體血糖趨勢(shì)將成為必然。這種極具未來(lái)前景的傳感器，在如今的發(fā)展中除確保必要的精度和選擇性，還面臨著諸多挑戰(zhàn)。

1、安全性

可穿戴葡萄糖傳感器已應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，因此傳感器的安全性是重中之重。安全性包括了電氣安全、材料安全、結(jié)構(gòu)安全、是否具有生物副作用以及隱私安全等方面問(wèn)題。前四者保障使用者在佩戴傳感器檢測(cè)血糖的過(guò)程中，不會(huì)受到傳感器的傷害，同時(shí)還能保證傳感器的穩(wěn)定性和提高數(shù)據(jù)的可靠性。由于這類(lèi)傳感器檢測(cè)的數(shù)據(jù)涉及敏感的個(gè)人隱私信息，需嚴(yán)加防護(hù)其安全，避免給使用者帶來(lái)威脅。

2、供能

供能是另一類(lèi)挑戰(zhàn)。傳感器的功耗主要來(lái)自3個(gè)方面：①為檢測(cè)生物標(biāo)記的傳感器供電；②數(shù)據(jù)處理；③無(wú)線(xiàn)通信。找到合適的能量來(lái)源十分重要，電池過(guò)大會(huì)影響傳感器穿戴的舒適性和便捷性，電池太小也會(huì)導(dǎo)致傳感器續(xù)航能力差，因此兼顧傳感器穿戴時(shí)的舒適度和續(xù)航能力是一大挑戰(zhàn)。

3、數(shù)據(jù)可靠性

由于傳感器檢測(cè)的數(shù)據(jù)將運(yùn)用在患者后續(xù)的治療上，不可靠的數(shù)據(jù)只會(huì)惡化患者的病情。相比較于傳統(tǒng)有創(chuàng)測(cè)血糖的方式，測(cè)量組織液、汗液、淚液和唾液這些體液中的葡萄糖濃度，極易受到外界因素干擾，且葡萄糖在體液中的含量也會(huì)與血液中血糖的含量存在相關(guān)性的差異，這就需要傳感器擁有更好的選擇性和更高的靈敏度，以及采取更好的避免干擾的措施。如何提高傳感器的選擇性和靈敏度則是解決該挑戰(zhàn)的關(guān)鍵。

該類(lèi)型的傳感器在糖尿病管理上的應(yīng)用，尚需突破時(shí)間、空間和地域等因素的限制，找到滿(mǎn)足個(gè)性化護(hù)理服務(wù)需求契機(jī)。作為有很好發(fā)展前景的檢測(cè)技術(shù)，我國(guó)也需要加強(qiáng)研發(fā)力度，進(jìn)一步推動(dòng)該傳感器的發(fā)展，使之能夠成為更有效服務(wù)糖尿病管理的利器。

審核編輯 黃宇