診斷和監測克羅恩病(又稱局限性腸炎)等炎癥性腸病需要使用內窺鏡成像、活檢和血清學檢查。然而，這些并不常見的檢查無法識別突然發作和嚴重復發的疾病，從而無法進行早期干預。因此，約70%的克羅恩病患者一生中都需要進行外科腸切除手術。

在此，西北大學John A. Rogers教授與美國伊利諾伊州芝加哥市Ann & Robert H. Lurie 兒童醫院Arun K. Sharma博士報告了用于實時慢性監測疾病進展的微型無線植入式溫度傳感器，并在克羅恩病樣回腸炎小鼠模型中進行了近4個月的測試。腹腔內植入的傳感器通過兩道縫線固定在腹部肌肉組織上，對腸道溫度進行局部測量，結果顯示，在炎性跳動病灶出現前約5周，就出現了超晝夜節律。超晝夜節律與血液中應激激素和炎癥細胞因子濃度的變化相關。在大約23周的時間里，平均溫度不斷下降，同時回腸病變中的炎癥種類比例也在增加。這些微型溫度傳感器可在檢測到炎癥性腸病發作時幫助進行早期治療。相關研究成果以題為“Miniaturized implantable temperature sensors for the long-term monitoring of chronic intestinal inflammation”發表在最新一期《Nature Biomedical Engineering》上。

【背景與設計策略】

克羅恩病是一種慢性炎癥性腸病，會影響腸道，導致消化問題，并可能導致體重減輕、營養不良和其他并發癥。輕癥患者可以接受口服藥物治療，但這些藥物通常會隨著時間的推移而失效，大約70%的克羅恩病患者需要接受至少一次手術來切除部分受損腸道。

由于熱量是炎癥的指標，西北大學John A. Rogers教授團隊測試了輕輕靠在克羅恩病小鼠腸道上的溫度傳感器是否能實時了解疾病的進展情況，以及檢測偶發性發作。領導動物試驗的團隊Arun Sharma表示，目前臨床醫生還沒有辦法快速檢測出炎癥事件，有些炎癥事件直到問題嚴重到需要進行侵入性手術時才被病人發現。

雖然可以通過熱信號來測量爆發的程度。但同時又面臨一個問題：它的范圍是否如此廣泛，以至于隨著時間的推移會造成組織損傷？如果臨床醫生手頭有這些信息，并且能夠及時確定可以為該人提供哪種類型的治療，而不是等待數周才能進行血液分析、組織活檢或糞便分析，那么這種情況就有可能得到預防。

本研究使用具有定制設計傳感器的小鼠模型，這些傳感器體積小(12.8×8.2×5.8mm3)，小于12周齡小鼠體積（圖1a-c）。腸道自然地置于設備的上表面，在消化過程中實現自由、不受限制的運動(圖1d)。小的裝置尺寸(圖1e)允許自然運動活動，沒有可測量的限制。與腸道表面的有效熱耦合可以檢測克羅恩病的存在并監測疾病的嚴重程度/進展，從而實時識別突發事件(圖1f)。

圖 1. 用于監測克羅恩病樣回腸炎的植入式溫度傳感器及其在小鼠模型研究中的應用

【性能】

這種測量溫度波動的策略對于患有潰瘍性結腸炎、另一種炎癥性腸病或任何存在長期炎癥反應的疾病的患者也很有用。在他們的研究中，研究人員使用無線傳感器連續跟蹤溫度波動近四個月。

無線傳感器是一種超薄的軟植入物，可以測量溫度和灌注變化，作為監測移植器官健康狀況的一種手段。熱量和炎癥之間的關系再次成為關鍵，因為移植器官周圍的過度炎癥可以提供早期預警信號，表明新器官正在被患者的免疫系統排斥。這種微小、柔軟的設備采用光滑、圓形膠囊的形式，位于胃腸道系統內，不會影響長期記錄的自然生理過程。數據顯示了一些非常獨特的特征，以對自然晝夜節律周期的擾動的形式，稱為超電節律，作為炎癥反應的早期跡象。超電溫度節律與血液中壓力水平和炎癥標記物的周期性變化相關。

圖 2. 自發性回腸炎小鼠腸道溫度的超晝夜節律

圖3揭示了SAMP1/YitFc小鼠的超晝夜節律與細胞因子/激素濃度的相對變化之間的聯系，并依賴于晝夜節律。“峰”1和3(局部最大值)和“谷”2和4(局部最小值)(圖3a)。這四個特征與晝夜節律直接相關，并證實它們是SAMP1/YitFc病理生理所固有的。SAMP1/YitFc小鼠在轉移光/暗周期(圖3d)之前(n=25)(圖3c)和之后(n=6)進入暗周期(圖3d)的約70%時經歷了額外的局部最小值(谷2在凌晨1點30分)。

圖 3. 自發性回腸炎小鼠的晝夜節律溫度中斷

除了短期變化之外，作者還了解到，在幾周到幾個月的時間里，腸道的平均溫度會下降。這種下降表明組織質量隨著時間的推移而惡化。

連續的、長期的測量表明，Tintestines中的特征與克羅恩病樣回腸炎小鼠模型中的炎癥實時相關。與正常/對照小鼠相比，Tintestines的時間依賴性變化揭示了克羅恩病樣回腸炎小鼠在組織學上出現跳躍性病變前約5周的超節律。這些結果為克羅恩病在不同時間尺度上的進展提供了幾個重要的見解：(1)日內(f=2d?1)變化和/或晝夜節律中斷與促炎細胞因子的濃度相關，對克羅恩病的發病機制和血液中ACTH濃度至關重要;(2)數月(5-28周齡)變化與衰老相關，與促炎細胞因子濃度增加有關回腸問題，病變大小、狹窄和整體組織質量增加。對患者護理的影響包括：當Tintestines的振幅增強時，提示需要額外的臨床檢查/干預，需要在一天中的特定時間進行標準化的血清學檢測，當血液中的炎癥標志物顯示出最高的血清濃度時，并了解治療的療效，治療和給藥時間，因為克羅恩病患者對不同的藥物治療方法表現出廣泛的異質性。

綜合研究潛在的混雜因素，包括其他炎癥性疾病、其他胃腸道疾病和全身性疾病對Tintestines特征的影響，將有助于了解對克羅恩病特異性的測量。

圖4顯示了SAMP1/YitFc小鼠Tintestines的進化作為圖2所研究范圍以外的年齡的函數，在三個時間框架內(1)在完全疾病外顯之前(<10周)，(2)在回腸炎的早期/中期，(3)進入疾病進展的晚期(bbb20周)。整體展示了溫度和組織炎癥的長期趨勢。

圖 4. 溫度和組織炎癥的長期趨勢

圖5顯示了回腸組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的年齡依賴性和循環時間活性。PPARγ抑制炎癥反應，控制血壓和心率的晝夜變化，調節葡萄糖和脂質代謝，在IBDs中發揮關鍵作用。

圖 5. 晝夜節律中斷和衰老對回腸組織中PPARγ濃度的影響

【總結】

本文報道的設備的微型尺寸、無線通信方案、低功耗操作特性、組織兼容的外形因素和低成本制造性表明，在小動物模型和/或其他炎癥性疾病模型中研究疾病進展具有廣泛的相關性。這種技術提供了一種方法，可以捕獲豐富的以前未開發的生物物理信息，以便在檢測到間歇性發作時實時治療IBD，以避免手術切除的需要。

審核編輯 黃宇