它看起來不像腎臟，但是這個“芯片上的腎（kidney-on-a-chip）”是新藥測試的一個突破。從化學實驗室的一個想法到市場上獲得一種新的藥物，這中間的成本是數年時間和數十億美元。正因為如此，每年只有幾十種新藥獲準在美國使用。

人類“器官芯片（organs-on-chips）”正在引領一場藥品安全測試的革命。這些裝置利用人體細胞對人體器官和組織的結構和功能進行建模。以“器官芯片”來檢測藥物對不同器官的潛在影響，比傳統方法更快，此外，這種檢測方式可以減少對動物研究的需要，并更好地預測哪些新藥能有效地治療人類疾病。

我們來自一個跨學科研究團隊，目前正在研究一種腎臟芯片，為的是深入理解腎臟疾病的病理，以及尋找可以安全地治療此類疾病的藥物。

從歷史上看，新藥物的實驗室檢測是在培養皿中培養的細胞中進行的。如果一種藥物在試管中通過了最初的篩選試驗，研究人員下一步將在活體動物體內進行測試，以確定一種新藥對整個系統的影響，而不是一次只使用一種細胞。最后，經過多年的實驗室研究，研究人員將在人類身上測試一種有前景的新藥，以確定它是否安全有效。

問題是，這些藥物中有十分之九沒有通過有效測試（從小規模人體測試到病人），因為它們最終證明是無效的或有毒的，即使它們在早期測試中顯示出有希望的結果。

“器官芯片”有可能徹底改變這個系統。小到指甲大到信用卡一般的大小，“器官芯片”由流動的通道和包含人類細胞樣本的小房間組成。全國各地實驗室開發的“器官芯片”包括腎臟、肺、肝、腸、皮膚、大腦、心臟、骨骼和生殖系統。

在一個器官芯片上，流動的液體為細胞提供氧氣和營養，類似于血液在人體中維持細胞的方式。正是這種持續流動性使得這些設備變得特別。比起在沒有流動的扁平培養皿中培養的細胞，器官芯片上生長的細胞更像人類器官中的細胞。

圖：液體在“腎臟芯片”上循環。

腎臟對人類的整體健康而言非常重要。這兩個拳頭大小的腎臟從身體中去除藥物和不需要的化合物，并在維持適當的鹽和水平衡、血壓、維生素D和骨骼健康方面發揮關鍵作用。在某些情況下，遺傳條件甚至是常用的藥物都會損害腎臟。

在美國，15%的成年人患有腎病。但大多數人甚至都不知道，因為腎臟疾病通常在病情非常嚴重之前不會出現任何癥狀。我們迫切需要了解腎臟疾病是如何開始的，以及開發新的安全和有效的治療方法。

在華盛頓大學，我們的“腎臟芯片”研究小組由來自不同學科的科學家組成，包括藥學、藥學、腎臟學（腎臟醫學）、毒理學、生物化學和生物工程。我們的團隊與當地一家生物技術公司Nortis公司合作，開發了一種小型設備——名片大小——最多有3個微型管道，每條管道的大小只有一滴水的千分之一，其中包含5000個人體腎臟細胞。當少量的液體通過管道輸送時，腎臟細胞就會暴露在重要的信號中，這些信號可以幫助芯片中的細胞表現得像在活體腎臟里一樣。

我們發現，當接觸到已知的腎臟毒素時，腎臟細胞會釋放出被稱為生物標志物（biomarkers）的信號。我們的研究表明，芯片上的細胞釋放了在腎損傷患者的尿液中常見的損傷標記。用舊的方法進行測試，在培養皿上使用細胞，相同的治療過程中沒有顯示任何損傷。這表明，在預測一種新藥是否會對人體造成腎臟損害的情況下，“腎臟芯片”可能比現有的方法更好。

圖：這些裝置在測試分子如何影響人類細胞的過程中表現的更好。

現在，我們已經取得了這些有希望的結果，全國的科學團隊開始將不同的器官連接起來，以復制一個更復雜的多器官系統，以便更深入地了解藥物是如何影響人類的。例如，我們能夠將肝臟芯片連接到腎臟芯片上，以便了解一種用于草藥中的植物提取物（馬兜鈴酸，aristolochic acid）是如何損害了腎臟細胞。這種“芯片到芯片（chip-to-chip）”的研究進一步證實了一種研究需要，即以相互連接的器官芯片來模擬人體中復雜機制。

在接下來的一年里，我們的腎臟芯片項目將會成為向國際空間站發送的數個項目之一，在那里，低重力加速了細胞的變化，有時會給宇航員帶來健康問題。空間站可能是一個完美的地方，可以在數周內發現更多關于腎臟疾病的信息，而不是幾年或幾十年。

器官芯片也可以被用來開發新的藥物靶點。我們的研究小組正在評估腎臟芯片作為一種工具的適用性，以用于對腎癌、多囊腎疾病和慢性腎臟疾病患者進行藥物選擇和劑量的個性化治療。其他器官芯片實驗室正在研究免疫系統、大腦、肺、心臟和血管的疾病。數十個研究小組正以合作的方式來開發這項新技術，以革新藥物發現，從而為所有人開發更好更安全的藥物。

這篇文章最初發表在《The Conversation》上。

以下我們再為大家轉發一篇關于器官芯片的相關文章：

(眼花了繚亂的人體器官芯片）

目前為止，我們還沒有足夠的技術構建出一個還原度為100% 的人體模型。不過，相比還原整個人體的耗時耗力，科學家們將精力集中在了另一條路徑，即逆向工程（reverse engineering）上。逆向工程的目標是還原目標器官關鍵的部位和功能。這條路徑可以在不損失模型功能的情況下大大縮減實驗成本。比如，如果我們要觀察藥物在腸道中的吸收效率，與其還原一整條腸道（耗時，復雜），不如只還原腸道表面負責吸收藥物的小腸絨毛結構和表皮細胞。于是，一種以逆向工程為指導方針的新技術，“人體芯片”（human-on-a-chip）或稱“器 官芯片”（organ-on-a-chip），就成了時下最受關注的新一代藥物篩選測試平臺。這個平臺除了有能力模擬人體目標器官的三維微觀環境之外，還擁有樣本量少、精度高、多功能和自動化四大特點。人體芯片之所以擁有多項優點，是因為它是建立在微流控芯片（micro?uidics）平臺上的一項技術。所以在介紹它之前，我們先簡單了解一下微流控芯片這個平臺。

微流控芯片平臺

微流控芯片是一項在微型的管道中操控和處理微量流體（體積通常 以微升計或更小）的技術。這項技術是從微體電子學（microelectronics）發展而來的。不同的是，微流控芯片的管道里流的不是電子，而是液體。雖然目前還處在初始研發階段，但微流控芯片在生物化學領域所帶來的好處以及未來的潛力已經得到廣泛的認可和接受。相較傳統實驗室的技術，微流控有三個最大的優勢。

小型化

實驗空間的縮小（微米級以下）不僅可以節約樣本的使用量和減少廢料，也大大提高了實驗的準確性和精度。

集成化

像集成電路一樣，設計者可以在一塊微流控芯片上添加許多不同的功能板塊，每個功能板塊之間可以利用管道實現相互流通，大大減小了設備的體積。

自動化

微流控芯片的操作可以做到全自動化，從而降低了人工成本和實驗耗時。正如集成電路的出現使昂貴且笨重的大型計算機的體積變小，并造成人手一臺筆記本電腦和智能手機的現象，微流控芯片的出現勢必會在不久的將來改變傳統生物化學實驗室的模式，讓生物化學實驗更加普及化。

人體芯片概念

以微流控芯片為平臺，人體芯片旨在在人體外模擬人體內部環境。這個內部環境可以是某一塊組織，某一個器官，甚至多個器官的組合（比如整個人體）。人體芯片的制作方法簡單來說就是先在微流控芯片中搭建一個目標組織或器官的三維模型，然后將人體細胞培養在模型上。除了擁有微流控芯片技術的低成本、高效性和可控性等優點，人體芯片還可以更準確地模擬人體內微米級或更小的三維環境，從而增加了藥物篩選及測試的準確性和可靠性。

到目前為止，已經發表的不同器官的人體芯片研究成果包括以下 8 種：腸道芯片（gut-on-a-chip）、肺部芯片（lung-on-a-chip）、心臟芯片 （heart-on-a-chip）、血管芯片（vessel-on-a-chip）、腫瘤芯片（tumor-on-achip）、胎盤芯片（placenta-on-a-chip）、人眼芯片（eye-on-a-chip）和人體芯片（human-on-a-chip）。

腸道芯片

口服藥物進入人體的第一途徑就是通過腸道的吸收，所以建立一個人體腸道模型可以為口服藥物的吸收、代謝等研究帶來幫助。傳統的體外培養皿技術將腸道表皮細胞培養在一張通透性膜上，從而形成一張二維的細胞膜將上下兩個空間隔離，模擬成人體腸道中內腔（lumen）和血液（blood）的分界面。利用這個模型，科學家可以研究藥物從內腔被吸收到血液的效率。然而，實際人體的腸壁充滿了小腸絨毛和褶皺等三維結構，同時還有著大量的微生物菌落。這些特點都會影響藥物的吸收。

2012 年，美國哈佛大學Wyss 生物工程學院的Ingber 實驗室首次 研制了一款腸道芯片。如圖 3–5 所示，研究人員將人體腸道表皮細胞培養在微流控芯片管道中帶有一定通透性的膜（transwell）上，并在管道兩側添加了周期性變化的氣壓（cyclicmechanical strain），在通透膜兩側添加了持續的水流來還原人體腸道的蠕動和食物水分的流動。這些物理變化帶來的好處就是還原了表皮細胞在人體腸道中所受的物理刺激，促使這些細胞進一步分化，形成三維的褶皺和小腸絨毛結構。除此之外，人體腸道中的微生物群落也被證明可以在這個模型里與腸道表皮細胞共生。和傳統的培養皿培養技術相比，這個模型在表皮細胞的面積和藥物吸收效率上更接近真實的人體腸道，在未來的藥物測試中有著巨大的潛力和市場。

肺部芯片

在動物體內研究肺部組織具有相當大的困難，因為這個器官持續地受到許多外力的影響，比如呼吸。2010 年，美國哈佛大學Wyss 生物工程學院的Ingber 實驗室就首次在芯片中模擬了氣管表皮細胞的微環境。其研究人員在一層通透性膜上層培養了一層肺部氣管中的表皮細胞，在下層則培養了一層血管表皮細胞。通透膜的上層空間被通入空氣，模擬氣管內腔；通透膜的下層則通入液體，模擬人體血液環境。這個管道的兩側還有兩個管道，可利用氣壓模擬呼吸循環中肺腑張力和液體壓力的變化。使用這個肺部芯片，研究人員展示了在氣管缺少表面活性劑的情況下，氣管表皮細胞受到的影響。

心臟芯片

研發心血管疾病藥物時面臨的困難主要來自如何在體外還原心臟微環境中的三維結構（morphometric）、心肌組織的收縮性 （contractile）和電生理學（electrophysiological）的特點。2011 年，美國哈佛大學Wyss生物工程學院的Parker實驗室研制出一款心臟芯片。其研究人員將心肌細胞培養在一種有彈性、可變形的薄膜上，形成一種肌肉薄膜（muscular thin ?lm）。每一個心臟芯片里都裝配了8 片獨立的肌肉薄膜，研究人員可在一次實驗中同時觀測和對比心肌細胞在不同的刺激下的反應。除了觀測心肌細胞的收縮，他們還可以觀察到收縮過程中產生的電信號。值得一提的是，肌肉薄膜可以被制作成不同的三維結構，更好地模擬人體中的環境。研究者們成功地在芯片上測試了不同濃度腎上腺素對心臟肌肉細胞收縮性的影響。

血管芯片

許多心血管疾病發生前的重要征兆是患者出現高血壓。高血壓在最初的時候通常只是體內某些微小血管中結構和功能的病變。因此，更好地理解血管病變的成因可以增加我們對心血管疾病的預防和治療效果。2010 年，多倫多大學生理學院的Boltz 實驗室研制了一款基于微流控芯片的動脈模型。其研究人員在芯片中搭建了一個空心的血管支架，然后在支架外側培養了一層血管表皮細胞和一層平滑肌肉細胞。表皮細胞通過自身分泌的血管收縮因子和血管舒張因子調節血管模型的三維形態。研究人員在血管模型的兩側還搭建了導管，用于模擬人體中血管周圍環境與血管的物質交換。通過這個模型，研究人員發現，不是所有的應激反應都發生在整個血管表面，血管收縮的反應就只涉及了血管的某一側細胞群。這個血管芯片實驗平臺將會對心血管疾病藥物的初期研發階段產生巨大的幫助。

腫瘤芯片

與其他的器官芯片相比，腫瘤芯片的研發正在以非同尋常的速度發展。研發腫瘤芯片的目的在于還原復雜的腫瘤微環境或者模擬腫瘤轉移，從而測試抗腫瘤藥物的效果。以微流控芯片為平臺，腫瘤芯片可以模擬傳統體外模型無法模擬出的腫瘤微環境中的關鍵因素，包括低含氧量、腫瘤和環境的互動以及營養物質的濃度梯度。

2012 年，麻省理工學院癌癥綜合研究中心的Kamm 實驗室研發出一款腫瘤芯片。在這款芯片中，腫瘤細胞和血管內皮細胞被同時培養在三維的水凝膠環境中，從而模擬了腫瘤和血管的互動。代表人體免疫系統的巨噬細胞，則被培養在了血管內皮細胞的另外一側。利用這個芯片，研究人員們研究了巨噬細胞釋放的腫瘤壞死因子（TNF-α）對腫瘤細胞轉移進血管的促進作用。

胎盤芯片

據調查，每年有11% 的孕婦會面臨早產以及早產帶來的胎盤功能紊亂的風險。關于胎盤這個人們了解最少的人體器官，許多問題有待研究，譬如物質是如何在母體和胎兒之間進行交換的。這類問題的研究無法僅僅依靠一個單一的胎盤器官，而需要一個母體和胎盤相互連接的系統。

來自賓夕法尼亞大學生物工程學院的Huh（許）教授帶領的團隊在《芯片實驗室》（Lab on a chip）雜志上首次發表了關于構建這個系統（胎盤芯片）的研究成果。研究人員將兩個并行的微流控管道之間用一片通透膜隔開。他們在膜的一側培養了滋養層細胞（一種處于胎盤最外層與母體血液交界處的細胞），在另一側培養了胎兒血管的表皮細胞。這兩層細胞模擬了胎盤隔離帶（placental barrier）這一將母體和胎兒循環系統隔離的區域。在胚胎發育的過程中，胚胎里的細胞不間斷地發生著變化。這層胎盤隔離帶也隨著胚胎的發育逐漸變薄。這個變薄的過程對胎兒和母體之間的物質交換而言非常重要。現在，胎盤芯片將首次使我們能夠直接觀測和研究這個變化的過程，大大促進了我們對早產帶來的胎盤功能障礙的研究以及對其的治療。

人眼芯片

來自賓夕法尼亞大學的Huh 實驗組的另一項研究成果是成功地在微流控芯片上模擬了人眼的結構和眨眼的功能。研究人員將人體角膜細胞培養在一個3D 打印出的眼球表面弧線形狀的外殼上，以模擬眼球表面的角膜組織和結膜組織。之后，通過使用微流控芯片和自動化系統，研究人員模擬了淚水的分泌和眨眼的過程。這項新的技術可以用于眼睛相關的生理和病理研究，例如藥物或者環境污染對眼睛的影響。

人體芯片

盡管人體芯片是時下生物工程界最熱門的話題，但真正在微流控芯片中模擬出“人體”的實驗成果卻不多。大多數時候，我們聽到的新聞都是關于在芯片中模擬出“人體的某一個器官”的研究成果。近期，來自美國哈佛大學和英國牛津大學的科學家們研制了7 種不同的小型人體器官模型，并將它們連接在了一起，組成了世界上第一個真正意義上的“人體芯片”。這個一半是細胞，一半是芯片，看上去像集成電路的微型人體看起來與人相去甚遠，不過這并不重要。它的目的在于幫助開發和檢測新型藥物。

“相較動物模型，制藥公司更愿意使用這個人體芯片。”正如英國人體芯片公司 CN Bio 的首席執行官埃瑪·斯基茨（Emma Sceats）博士所說，制藥公司已經開始將研究重心從傳統的動物模型向新型的體外器官模型或者其他生物技術上轉移了。科學家們的最終目標是將人體的肝臟、腸道、心臟、腎臟、大腦、肺部、生殖系統、免疫系統、血液循環系統和皮膚用器官芯片的方式連接到一起，組成真正的人體芯片（如圖3–5 所示）。這個目標的最終達成將在極大程度上提升我們在生理健康、疾病預防和治療藥物等領域的研究水平。

人體芯片的未來

人體芯片技術具有先天優勢，因此擁有不可小覷的市場前景。到目前為止，已經有多個基于大學實驗室的初創公司成立。其中媒體最關注的是基于哈佛大學Wyss 生物工程學院的Ingber 實驗室，成立于 2013 年的Emulate Bio 公司。Emulate Bio 公司的核心業務是通過人體芯片研究疾病、藥物、化學物質和食物對人體健康的影響。其產品不僅包括肺部芯片、腸道芯片、肝臟芯片和大腦芯片等單個器官芯片，而且也包括將多個器官芯片整合到一起形成的模擬人體的系統。值得一提的是，Emulate Bio 公司的未來發展方向是利用用戶自身的細胞制造個人化的人體芯片（you-on-a-chip），從而改變用戶了解和管理自身健康的方式。

人體芯片有著廣闊的發展和應用前景，同時也面臨著技術和市場化的挑戰。具體如下。第一，如何利用人體胚胎干細胞（embryonic cells）或者誘導性多功能干細胞（iPS cells）建立一個可以持續使用的體外模型。第二，在現有的人體模型中，細胞大多生長在合成材料構建的三維模型中。這些合成材料對細胞的刺激程度不如人體內環境所帶來的刺激程度，還會影響細胞的生長。比如，某些細胞所需的生長物質會被芯片材料所吸收。因此，如何進一步提高芯片材料的生物適應性（biocompatibility）也是一大難題。第三，現有的芯片材料雖然適合實驗室里的芯片開發，卻不適合工廠里的大規模芯片生產。第四，由于該技術的全新性，人體芯片的下游數據分析還很難做到與現有的生物分析技術無縫對接。第五，人體芯片的發展需要在盡可能還原人體的復雜度和保持實際操作的簡便性之間找到一個平衡點。過低的人體還原度或者過高的操作需求都會限制人體芯片在市場上的推廣。