編者按：機(jī)器學(xué)習(xí)本質(zhì)上是門工程學(xué)，把實(shí)驗(yàn)室里的算法、技術(shù)帶入實(shí)際應(yīng)用，這是很多科研人員、數(shù)據(jù)科學(xué)家的夢(mèng)想。美國(guó)灣區(qū)有一個(gè)培訓(xùn)機(jī)構(gòu)insight，它專門招收名校PhD，通過(guò)短期強(qiáng)化課程把初出茅廬的學(xué)生培養(yǎng)成符合企業(yè)需求的數(shù)據(jù)工作者，而在這個(gè)過(guò)程中，這些接收培訓(xùn)的學(xué)生也留下了一些非常有價(jià)值的應(yīng)用。

本文介紹的Carlos Atico Ariza是2018年秋季的insight health研究員，在加入insight之前，他在一家公司擔(dān)任數(shù)據(jù)科學(xué)顧問(wèn)，負(fù)責(zé)構(gòu)建端到端機(jī)器學(xué)習(xí)解決方案，比如無(wú)需人為監(jiān)督的異常檢測(cè)系統(tǒng)。雖然從事的是數(shù)據(jù)方面的工作，但Ariza在大學(xué)獲得的學(xué)位是化學(xué)和生物工程博士，他一直想為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作出貢獻(xiàn)。

在insight培訓(xùn)期間，Ariza部署了一個(gè)WebApp，能利用圖像分析技術(shù)診斷患者是否患有瘧疾，并列出治療優(yōu)先等級(jí)。這個(gè)應(yīng)用成功讓臨床醫(yī)生的瘧疾診斷工作量降低了85%。

微小而致命的敵人

對(duì)世界上超過(guò)半數(shù)的人來(lái)說(shuō)，蚊子遠(yuǎn)不僅僅是一種滋擾：除了會(huì)引發(fā)皮膚瘙癢、敏感和失眠，它們也是瘧疾、登革熱等疾病的傳播媒介。以瘧疾為例，這是一種由瘧原蟲引起傳染病，當(dāng)感染子孢子經(jīng)蚊蟲叮咬進(jìn)入人體血液后，它們會(huì)在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行裂體增殖，然后釋入血液感染紅細(xì)胞……借助蚊子強(qiáng)大的繁殖能力，2015年，全球已經(jīng)有2億多人新感染瘧疾，每年因此死亡的人數(shù)超過(guò)40萬(wàn)！

瘧疾診斷的瓶頸

在諸多瘧疾診斷方法中，鏡檢法是許多醫(yī)院的支柱，它的具體流程是先把患者血液涂抹在載玻片上，用造影劑染色以區(qū)分血紅細(xì)胞內(nèi)的寄生蟲，然后經(jīng)專業(yè)訓(xùn)練的臨床醫(yī)生再在100倍的顯微鏡下，從5000個(gè)細(xì)胞里一個(gè)個(gè)計(jì)數(shù)包含寄生蟲的血紅細(xì)胞數(shù)（WHO方案）。

厚血涂片制作流程

可以想象，手動(dòng)計(jì)數(shù)5000個(gè)細(xì)胞絕對(duì)會(huì)是個(gè)緩慢的過(guò)程，這對(duì)醫(yī)療人員來(lái)說(shuō)也是個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)，尤其是在瘧疾爆發(fā)的地區(qū)。面對(duì)這種情況，Ariza認(rèn)為圖像分析和機(jī)器學(xué)習(xí)會(huì)有很大的應(yīng)用前景。

什么是F-beta

考慮到醫(yī)療領(lǐng)域?qū)z測(cè)準(zhǔn)確率的嚴(yán)格要求，如果機(jī)器要自動(dòng)化瘧疾診斷過(guò)程，它絕不能從看似不含寄生蟲的樣本中遺漏哪怕一個(gè)寄生蟲。為了降低誤診（假陰性）人數(shù)，Ariza希望模型在輸出最終結(jié)果前，能重復(fù)進(jìn)行三次檢查：如果第一遍沒(méi)發(fā)現(xiàn)，每隔8小時(shí)再采集一份厚血涂片并計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)；如果三次都沒(méi)發(fā)現(xiàn)寄生蟲，則判定患者未受感染。

現(xiàn)在，這個(gè)任務(wù)就有了一個(gè)很直接的目標(biāo)：減少假陰性。

事實(shí)上，假陰性不止能被作為降低誤診率的一個(gè)度量，它也能充當(dāng)監(jiān)督機(jī)器的指標(biāo)。試想一下，如果我們訓(xùn)練了一個(gè)模型，它在實(shí)際進(jìn)行圖像分析時(shí)準(zhǔn)確率奇低，這時(shí)醫(yī)生就不得不需要抽更多時(shí)間來(lái)手動(dòng)檢查機(jī)器預(yù)測(cè)結(jié)果。在機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域，我們有一些能評(píng)估分類器分類性能優(yōu)劣的指標(biāo)，這里我們先回顧兩個(gè)概念：

精確率（Precision）：被分類器判定為正類的樣本中，真正屬于正類樣本的比例

召回率（Recall）：被分類器正確判定為正類的樣本數(shù)占正類樣本總數(shù)的比例

精確率越高，召回率越低；反之，召回率越高，精確率越低。而平衡精確率和召回率的指標(biāo)就是F-beta（Fβ）。這里β的取值意味著兩者在分類器性能評(píng)估中的相對(duì)重要性，在瘧疾診斷這個(gè)問(wèn)題中，Ariza設(shè)β=2，即最小化假陰性的重要性是假陽(yáng)性的2倍。

細(xì)胞開源數(shù)據(jù)

這個(gè)WebApp能成功的關(guān)鍵是Ariza幸運(yùn)地找到了一個(gè)優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)集，里面包含27,558幅經(jīng)醫(yī)學(xué)專家手動(dòng)注釋的單細(xì)胞圖像，感染的/未感染的各占一半。這些細(xì)胞來(lái)自200名患者，每四名患者中有三名患有瘧疾。圖像都分割自顯微鏡視野原始圖像，而且都是手機(jī)拍攝，沒(méi)有用需要連接到顯微鏡的特制相機(jī)。

數(shù)據(jù)集地址：ceb.nlm.nih.gov/repositories/malaria-datasets/

可解釋的特征工程

有了任務(wù)目標(biāo)，有了數(shù)據(jù)集，之后就是大家常常忽視的特征工程環(huán)節(jié)。提到構(gòu)建圖像分類器，每一個(gè)學(xué)過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的人都知道CNN是最好的。但是在實(shí)際應(yīng)用中，構(gòu)建模型的正確做法是先從一個(gè)簡(jiǎn)單的模型開始，然后根據(jù)模型性能快速迭代。

所以Ariza首先做的是著眼于視覺(jué)上的顯著特征，用一個(gè)簡(jiǎn)單模型測(cè)量特征與整體分類的相關(guān)性。

利用OpenCV API提取Blob特征：染色的寄生蟲為Blob

他設(shè)計(jì)了一系列能指示細(xì)胞顏色、面積、凸度和圓度的特征，還創(chuàng)建了一些用來(lái)確定寄生蟲是否在細(xì)胞中可見(jiàn)的特征。由于寄生蟲的顏色和細(xì)胞質(zhì)不一樣，這時(shí)它們可以被看作是圖像中的Blob。由于一個(gè)細(xì)胞內(nèi)可能有多個(gè)寄生蟲，每個(gè)細(xì)胞包含的Blob數(shù)可以被記入特征集。

所謂Blob，指的是圖像中的一組連接像素，它們共享一些共同屬性（例如灰度值）。OpenCV提供了一種檢測(cè)Blob的便捷方法，能按顏色、大小和形狀過(guò)濾我們想要的Blob類型，只需設(shè)置相應(yīng)參數(shù)。

構(gòu)建模型

完成特征工程后，Ariza保留了20％的數(shù)據(jù)用于測(cè)試，并對(duì)剩余的80％進(jìn)行了3折交叉驗(yàn)證。之后，他又比較了四個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)分類器，從中選了一個(gè)F2得分為0.8的隨機(jī)森林模型。

流程：從感染（藍(lán)）和未感染（橙）單細(xì)胞圖像中提取特征—訓(xùn)練模型—比較模型—選擇

但這不是最終結(jié)果。之前我們提到了，CNN模型在圖像分類上的性能是最好的。Blob檢測(cè)雖然操作方便，但性能卻很一般，如下圖所示，它在細(xì)胞邊緣和周邊位置表現(xiàn)很差。再加有些寄生蟲可能沒(méi)有被造影劑徹底染色，這時(shí)它們和細(xì)胞的顏色差異微乎其微，會(huì)影響分類器的輸出結(jié)果。

被模型錯(cuò)誤分類的感染細(xì)胞（假陰性），其中中間細(xì)胞的右下角有一個(gè)未被徹底染色的寄生蟲

此外，一些受感染的細(xì)胞在圖像上本身就難以表征。比如下面這幅圖，在人類專家眼里，左側(cè)這個(gè)細(xì)胞很可能被感染了，因?yàn)樯厦嬗泻芏嗥婀值陌咨黄穑ㄋ{(lán)圈），它們可能是感染細(xì)胞上才有的黏連結(jié)節(jié)（knob）。

但無(wú)論是不是黏連結(jié)節(jié)，當(dāng)前這個(gè)簡(jiǎn)單分類器都難以提取這些指示寄生感染的微妙特征。于是Ariza放棄繼續(xù)手動(dòng)添加特征，轉(zhuǎn)而用CNN生成特征。

讓事情變得更復(fù)雜

他選取的CNN是Inception v3。我們都知道，初始Inception v3已經(jīng)在ImageNet數(shù)據(jù)集上經(jīng)過(guò)訓(xùn)練，能分辨什么是人，什么是狗，但它肯定沒(méi)法分類瘧疾感染細(xì)胞。為了進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，Ariza刪除了分類層，為每個(gè)圖像生成了2048個(gè)特征，之后又用PCA把特征降維到100個(gè)。在經(jīng)過(guò)3折交叉驗(yàn)證訓(xùn)練、測(cè)試和比較四種ML分類器后，他最后得到了一個(gè)F2得分為0.92的logistic regression分類器（L2正則）。這相比初代的隨機(jī)森林模型顯然是個(gè)巨大進(jìn)步，而性能提升的關(guān)鍵就是用CNN做后端。

把CNN提取的圖像特征用于模型訓(xùn)練

把模型變成WebApp

最后就是模型的部署——Ariza把它稱為“瘧疾英雄”。這個(gè)WebApp的潛在用戶是臨床醫(yī)生和患者，所以當(dāng)他們上傳單個(gè)細(xì)胞圖像后，APP要返回每個(gè)細(xì)胞被歸類為感染或未感染的結(jié)果。我們可以用三個(gè)正則表達(dá)式從每個(gè)圖像中提取元數(shù)據(jù)，包括患者ID號(hào)，然后將結(jié)果按患者分組并根據(jù)感染率分類。

“瘧疾英雄”界面

根據(jù)Ariza的個(gè)人體驗(yàn)（在校期間培養(yǎng)干細(xì)胞時(shí)的數(shù)細(xì)胞經(jīng)驗(yàn)），“瘧疾英雄”可以在診斷瘧疾時(shí)，為臨床醫(yī)生節(jié)省85%的診斷用時(shí)。這意味著按照朝九晚五的工作時(shí)長(zhǎng)，每個(gè)醫(yī)生每月可以多接診1400名患者。

手動(dòng)、自動(dòng)速度對(duì)比

由于結(jié)果是根據(jù)感染率進(jìn)行分類的，模型產(chǎn)生的結(jié)果也能幫助臨床醫(yī)生根據(jù)感染率對(duì)患者進(jìn)行優(yōu)先排序，加快對(duì)病情加重的患者的治療。

考慮到瘧疾多發(fā)地都是經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)區(qū)域，優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源非常受限，而“瘧疾英雄”使用的數(shù)據(jù)集圖像都是手機(jī)拍攝的，這個(gè)APP其實(shí)也為“移動(dòng)問(wèn)診”提供了可能性。只要臨床醫(yī)生能拍攝足夠清晰的單細(xì)胞圖像，他就能隨時(shí)隨地高效診斷。同時(shí)，一些新臨床醫(yī)生也能利用模型的結(jié)果，進(jìn)一步提高自己的鏡檢水平。