近日，麻省理工學(xué)院的研究人員表明，利用特定頻率閃爍的led燈，可以大大減少患有阿爾茨海默病老鼠視覺皮層中的β-淀粉樣斑塊。

該療法的作用原理，是通過(guò)激發(fā)一種叫做伽馬振蕩的腦波來(lái)幫助大腦抑制β樣淀粉蛋白斑塊的產(chǎn)生，同時(shí)激發(fā)能夠驅(qū)除這些斑塊的細(xì)胞的活動(dòng)。

麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶中心（Picower Institute for Learning and Memory）主任、皮考爾神經(jīng)科學(xué)教授蔡立慧（Li-Huei Tsai）表示，這類療法是否適用于人類阿爾茨海默病患者，仍需進(jìn)一步研究。以蔡教授為主要作者的相關(guān)研究文章發(fā)表在了12月7日在線出版的《自然》雜志上。

蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授

蔡教授認(rèn)為：“（要做進(jìn)一步研究是）因?yàn)椴淮_定性很突出。比如，許多在小鼠身上試驗(yàn)成功的例子，到了人類身上卻是失敗的。但如果人能對(duì)這種治療產(chǎn)生與在小鼠試驗(yàn)中得到的類似的反應(yīng)，那么我認(rèn)為這種療法的應(yīng)用潛力將是巨大的，因?yàn)檫@是一種無(wú)創(chuàng)治療，而且相對(duì)簡(jiǎn)單、易于開展。”

蔡教授和麻省理工學(xué)院媒體實(shí)驗(yàn)室（MIT Media Lab）、麥戈文腦科學(xué)研究所（McGovern Institute for Brain Research）副教授、生物工程及腦與認(rèn)知專家、本文作者之一的Ed Boyden，已經(jīng)合作開辦了一家名為Cognito Therapeutics的公司以求在人類患者中進(jìn)行測(cè)試。該論文的第一作者包括研究生Hannah Iaccarino、媒體實(shí)驗(yàn)室助理研究員Annabelle Singer。

麻省理工學(xué)院理學(xué)院主任Michael Sipser表示：“這項(xiàng)研究可能預(yù)示著在理解和治療阿爾茨海默病這種折磨著全球幾百萬(wàn)人的疾病方面將取得突破性進(jìn)展。我們的科研人員開辟了一個(gè)全新的方向，為研究這種腦功能障礙及其背后的形成機(jī)理和預(yù)防措施打開了新的大門。我為這項(xiàng)研究感到興奮不已。”

激發(fā)腦波

在美國(guó)，有超過(guò)五百萬(wàn)的人口罹患阿爾茨海默病。這種病的特點(diǎn)是在腦部產(chǎn)生β樣淀粉蛋白斑塊，從而損傷腦細(xì)胞、擾亂正常腦功能。以往的研究顯示，阿爾茨海默病患者往往伴隨著伽馬振蕩受損癥狀。伽馬振蕩是頻率范圍在25赫茲到80赫茲范圍內(nèi)的腦波，它被認(rèn)為有助于維持正常的腦功能--如注意力、認(rèn)知和記憶功能等。

在這項(xiàng)研究中，通過(guò)遺傳編程，小鼠會(huì)發(fā)展出阿爾茨海默病，但尚未出現(xiàn)斑塊沉積或行為上的癥狀。當(dāng)這些小鼠走迷宮時(shí)，蔡教授和她的同事們發(fā)現(xiàn)，在那些對(duì)它們學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要的活動(dòng)模式進(jìn)行過(guò)程中，小鼠的腦部會(huì)出現(xiàn)伽馬振蕩受損的情況。

接下來(lái)，研究人員在一個(gè)叫做海馬體的大腦區(qū)域內(nèi)以頻率為40赫茲的伽馬振蕩加以刺激；海馬體對(duì)于記憶的形成和恢復(fù)起著關(guān)鍵作用。他們使用了由Boyden等人首創(chuàng)的一種叫做光遺傳學(xué)（optogenetics）的技術(shù)，利用這種技術(shù)科學(xué)家們可以用光照射轉(zhuǎn)基因神經(jīng)細(xì)胞來(lái)控制它們的行為。利用這種方法，研究人員激發(fā)了一些叫做中間神經(jīng)元的腦細(xì)胞，然后由這些中間神經(jīng)元對(duì)興奮性神經(jīng)元的伽馬活性進(jìn)行同步。

經(jīng)過(guò)一小時(shí)的40赫茲激發(fā)后，研究人員發(fā)現(xiàn)海馬體上的β樣淀粉蛋白水平下降了40%至50%。然而，在頻率為20至80之間的非40赫茲激發(fā)，卻未達(dá)到相當(dāng)?shù)男Ч?/p>

蔡教授和同事們開始考慮是否能用低創(chuàng)傷技術(shù)獲得同樣的效果。蔡教授與愛德華 胡德 泰普林醫(yī)學(xué)工程和計(jì)算神經(jīng)科學(xué)教授、論文作者之一的Emery Brown一起，想到了利用外部刺激--光照--來(lái)激發(fā)腦部伽馬振蕩的辦法。他們搭建了一個(gè)簡(jiǎn)單的設(shè)備，主要包括一條可以以不同頻率閃爍的LED燈。

利用該設(shè)備，研究人員發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病發(fā)病極早期的小鼠接受了一小時(shí)、40赫茲強(qiáng)度的LED光照射后，它們腦部的伽馬振蕩得到增強(qiáng)，β樣淀粉蛋白的水平也降低了一半。然而，在照射結(jié)束后的24小時(shí)之內(nèi)，那些β樣淀粉蛋白又回到了原來(lái)的水平。

隨后，科學(xué)家們對(duì)加長(zhǎng)療程是否能在具有更高沉積水平的小鼠腦部減少β樣淀粉蛋白斑塊進(jìn)行了研究。在對(duì)小鼠們進(jìn)行了連續(xù)七天、每天一小時(shí)的LED光照射后，斑塊和自由浮動(dòng)的類淀粉蛋白都有顯著的下降。現(xiàn)在，研究人員正在確定這一療效的持久性。

研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)，伽馬節(jié)律的腦波還降低了阿爾茨海默病另一重要生物學(xué)指標(biāo)的水平：異常修飾的Tau蛋白。這種蛋白能在腦內(nèi)形成纏結(jié)。

蔡教授的實(shí)驗(yàn)室目前正在研究光照能否在視覺皮層以外的腦部激發(fā)伽馬振蕩，而初步數(shù)據(jù)顯示，這是有可能的。同時(shí)，研究人員也在研究β樣淀粉蛋白斑塊的減少對(duì)阿爾茨海默病小鼠的行為癥狀是否有影響， 以及這一技術(shù)對(duì)與伽馬振蕩受損相關(guān)的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病是否有作用。

兩種作用方式

科研人員還研究了伽馬振蕩的作用原理。他們發(fā)現(xiàn)，在伽馬波激發(fā)之后，β樣淀粉蛋白類的產(chǎn)生過(guò)程有所減緩。同時(shí)，伽馬振蕩增強(qiáng)了腦部去除β樣淀粉蛋白的能力，這種能力通常是一種叫做小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞才具有的。

蔡教授解釋說(shuō)：“小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能清理有毒物質(zhì)和細(xì)胞碎片，保持環(huán)境整潔，保持神經(jīng)元的健康。”

對(duì)于阿爾茨海默病患者而言，他們的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞非常容易發(fā)炎和分泌能夠加劇腦細(xì)胞受損的有毒物質(zhì)。然而，當(dāng)小鼠腦內(nèi)的伽馬振蕩得到增強(qiáng)時(shí)，它們的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生形態(tài)上的變化，更加積極地去消除β樣淀粉蛋白。

蔡教授說(shuō)：“關(guān)鍵在于，增強(qiáng)腦部伽馬振蕩能至少通過(guò)兩種作用方式，實(shí)現(xiàn)類淀粉蛋白的減少。一是減少神經(jīng)元產(chǎn)生的β樣淀粉蛋白，二是增強(qiáng)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清除β樣淀粉蛋白的能力。”

該研究小組還對(duì)經(jīng)過(guò)治療的小鼠的信使RNA進(jìn)行了測(cè)序。他們發(fā)現(xiàn)，有成百上千的基因存在表達(dá)不足或過(guò)度表達(dá)的情況。下一步，研究人員將分析這些變異對(duì)阿爾茨海默病可能產(chǎn)生的影響。

該項(xiàng)研究的資助來(lái)自JPB基金會(huì)、Cameron Hayden Lord基金會(huì)、Barbara J. Weedon獎(jiǎng)學(xué)金、紐約干細(xì)胞基金會(huì)羅伯森獎(jiǎng)、國(guó)立衛(wèi)生研究院，及BelferNeurodegeneration合作項(xiàng)目。

　　阿爾茨海默病是什么

　　阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。

　　該病可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素（包括生物和社會(huì)心理因素）的作用下才發(fā)病。從目前研究來(lái)看，該病的可能因素和假說(shuō)多達(dá)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過(guò)高或過(guò)低、病毒感染等。下列因素與該病發(fā)病有關(guān)：

　　1.家族史絕大部分的流行病學(xué)研究都提示，家族史是該病的危險(xiǎn)因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險(xiǎn)性增加。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究證實(shí)，該病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過(guò)基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對(duì)染色體。可見癡呆與遺傳有關(guān)是比較肯定的。

　　2.一些軀體疾病如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇等，曾被作為該病的危險(xiǎn)因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患該病的相對(duì)危險(xiǎn)度高。該病發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多。偏頭痛或嚴(yán)重頭痛史與該病無(wú)關(guān)。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是該病的危險(xiǎn)因素。最近的一項(xiàng)病例對(duì)照研究認(rèn)為，除抑郁癥外，其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關(guān)。曾經(jīng)作為該病危險(xiǎn)因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關(guān)注，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示鋁鹽對(duì)學(xué)習(xí)和記憶有影響；流行病學(xué)研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關(guān)。可能由于鋁或硅等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過(guò)程。

　　3.頭部外傷頭部外傷指伴有意識(shí)障礙的頭部外傷，腦外傷作為該病危險(xiǎn)因素已有較多報(bào)道。臨床和流行病學(xué)研究提示嚴(yán)重腦外傷可能是某些該病的病因之一。

　　4.其他免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭、機(jī)體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨(dú)居、經(jīng)濟(jì)困難、生活顛簸等社會(huì)心理因素可成為發(fā)病誘因。